專(zhuān)利名稱：一種熊果酸鹽及其制備方法和晶體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種熊果酸鹽及其制備方法和晶體。
背景技術(shù)：
熊果酸的主要藥理作用有其主要藥理作用有降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低血糖、 抗炎及抗病毒、抗氧化、保肝、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抗腫瘤等。上世紀(jì)70年代用于臨床治療以來(lái)，在高脂血癥，脂肪肝，病毒性肝炎及腫瘤等疾病中已經(jīng)有十分廣泛的臨床應(yīng)用。以熊果酸為主要有效成分的泰脂安膠囊已成為目前國(guó)內(nèi)用于治療高脂血癥等的主要中藥二類(lèi)新藥。理化性質(zhì)方面，熊果酸為烏索烷型五環(huán)三萜類(lèi)化合物，其粉末白色結(jié)晶性，無(wú)臭， 無(wú)味，不溶于水。按生物藥劑分類(lèi)系統(tǒng)的分類(lèi)，該化合物屬于低溶解度-高滲透性藥物，即 BCS-II類(lèi)藥物。熊果酸的主要問(wèn)題為水溶性差，其在水中溶解度小于0. 001mg/mL,由于水溶性差，口服熊果酸幾乎不可被吸收(生物利用度不到)。另外，通過(guò)處方前研究表明， 熊果酸容易轉(zhuǎn)化成無(wú)定形形式，且有溶劑化物的多晶型存在，在生產(chǎn)工藝上較難控制質(zhì)量穩(wěn)定性。提高藥物溶解度有很多方法，如通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾，藥劑學(xué)方法等。為了改變其生物利用度，目前主要采用的是通過(guò)制劑手段來(lái)提高其溶解度。在中國(guó)專(zhuān)利的檢索中，有將熊果酸制成豆磷脂納米粒凍干粉針(02147711. 6)、氰基丙烯酸酯納米粒凍干粉針劑、(02147712.4)、熊果酸聚乳酸納米粒凍干粉針劑(02147713.幻、脂微球制劑(200610020604. 8)、磷脂復(fù)合物(200610010228. 4)、滴丸(200610129969. 4 和200310116883. 4)、脂肪乳注射劑(200510114817. 2)等等。然而，通過(guò)制劑學(xué)手段提高溶解度往往工藝較為復(fù)雜，成本較高。而其衍生物和前體藥物有化學(xué)修飾物氨基醇O00710158384. X)、化學(xué)修飾物胺Q00710158385. 4)、化學(xué)修飾物氨基酸Q00610047235. 1)、化學(xué)修飾物氨基醇Q00610047236. 6)、化學(xué)修飾物胺、雜環(huán) (200610047237. 0)、親水性聚乙二醇支載熊果酸(200710048614. 7)、熊果酸衍生物 (200910027213. 2)、18-去氫烏索酸(03119751. 5)、3 β -琥珀?；?18-去氫烏索酸二鈉鹽 (03113998. 1)等。這些衍生物和前體藥物則缺乏必要的藥理學(xué)數(shù)據(jù)和臨床療效的支持。在不改變結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，可替代的提高溶解度的方法還有鹽型篩選。所謂的鹽型篩選，是指將藥物和不同的客體分子(酸或堿)反應(yīng)生成鹽，藥物與酸堿分子之間主要以離子鍵形式發(fā)生作用?！睹绹?guó)藥典》2006版收載的產(chǎn)品中游離形式的藥物占44%，以鹽的形式存在的藥物占56%。鹽型不僅可以提高藥物的溶解度或溶出度，還可改善藥物其他不理想的物理化學(xué)或生物藥劑學(xué)性質(zhì)，如降低吸濕性、提高物理化學(xué)穩(wěn)定性、改變?nèi)埸c(diǎn)、改善研磨性能、便于制備純化、實(shí)現(xiàn)緩控釋、改善味覺(jué)和配伍性、延長(zhǎng)藥物專(zhuān)利保護(hù)期等。然而，國(guó)內(nèi)應(yīng)用鹽型篩選提高熊果酸的溶解度的專(zhuān)利未見(jiàn)報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的熊果酸中結(jié)晶度差，水溶性差，生物利用度低的不足，以及熊果酸鹽吸濕性強(qiáng)、不穩(wěn)定的缺陷，而提供一種熊果酸鹽及其制備方法和晶體。本發(fā)明的熊果酸鹽不但溶解度和溶出速率好，而且吸濕性低，物理化學(xué)穩(wěn)定性高，結(jié)晶工藝可操作性強(qiáng)，具有較高的生物利用度，具有優(yōu)良的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案之一是一種熊果酸鹽，其為熊果酸乙二胺鹽，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1. 一種熊果酸鹽，其為熊果酸乙二胺鹽，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
2.一種如權(quán)利要求1所述的熊果酸鹽的晶體，其特征在于，該晶體的X-射線粉末衍射圖中，輻射源為 CuK α 工，在衍射角度 2 θ = 5. 350，12. 081，12. 749，14. 530，20. 257，27. 389 度處有主峰；而在 2 θ = 5. 983，10. 789，11. 235，15. 363，15. 985，16. 829，17. 481,21. 551， 22. 025，23. 242度處有較弱的峰；其中2 θ值誤差范圍為士0. 3。
3.—種如權(quán)利要求1所述的熊果酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟在極性溶劑或中等極性溶劑中，將熊果酸與乙二胺進(jìn)行中和反應(yīng)，即可。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的熊果酸的投料量與乙二胺的投料量的摩爾比為1 0. 5 1 1.2。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的極性溶劑選自二甲亞砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺中的一種或多種，所述的中等極性溶劑選自1，4_二氧六環(huán)和/或四氫呋喃。
6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑與熊果酸的體積質(zhì)量比為 10 204ml/g。
7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應(yīng)在攪拌下進(jìn)行，攪拌的速率為100 IOOOrpm0
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應(yīng)的反應(yīng)溫度為55 180 "C。
9.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中和反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)溶液經(jīng)過(guò)結(jié)晶即可獲得晶體形的熊果酸乙二胺鹽，其中結(jié)晶的方法是溶劑揮發(fā)法，反溶劑法，冷卻法，反溶劑-冷卻法，反溶劑-晶種法，冷卻-晶種法或反溶劑-冷卻-晶種法。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的反溶劑法中使用的反溶劑選自水、乙腈、丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、乙酸異丙酯、環(huán)己烷、正己烷、庚烷和戊烷中的一種或多種，反溶劑的加入量是溶劑體積量的1 10倍。
11.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的冷卻法中，反應(yīng)溶液的冷卻的速率為2 10°C /h，較佳的為冷卻的速率5°C /h。
12.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述的晶種法中，加入晶種的溫度為 30 120°C ；加入晶種的量為0. 1 1%，所述的百分比是晶種量占熊果酸乙二胺鹽理論產(chǎn)量的百分比；加入晶種的粒徑是10 500 μ m。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種熊果酸鹽及其制備方法和晶體。本發(fā)明的熊果酸鹽為熊果酸乙二胺鹽，具有以下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。本發(fā)明的熊果酸鹽不但溶解度和溶出速率好，而且吸濕性低，物理化學(xué)穩(wěn)定性高，結(jié)晶工藝可操作性強(qiáng)，具有較高的生物利用度，具有優(yōu)良的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C209/68GK102241723SQ20101017187
公開(kāi)日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2010年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月11日
發(fā)明者張志明, 施斌 申請(qǐng)人:上海開(kāi)拓者醫(yī)藥發(fā)展有限公司