專利名稱：一種有效霉醇胺合成過程中中間產(chǎn)物有效霉烯胺溴化物的分離純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物化工技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種有效霉醇胺合 成過程中的中間產(chǎn) 物有效霉烯胺溴化物的分離純化方法。
背景技術(shù)：
有效霉醇胺是假氨基糖類化合物酶抑制劑的核心結(jié)構(gòu)。許多假氨基糖酶抑制劑類 藥物，如降糖藥阿卡波糖、伏格列波糖的結(jié)構(gòu)中，都含有有效霉醇胺的衍生物。目前，有效霉 醇胺的生產(chǎn)和應(yīng)用越來越受到人們的重視。有效霉醇胺也是生物農(nóng)藥有效霉素的組成結(jié) 構(gòu)，用微生物酶解的方法裂解有效霉素的C-N鍵，得到有效霉烯胺與有效霉胺，再由有效霉 烯胺通過化學(xué)合成法得到有效霉醇胺，有效霉醇胺成為合成高附加值的醫(yī)藥或農(nóng)藥等中間 體，特別是能成為生產(chǎn)雙糖酶抑制劑作為糖尿病治療藥的阿卡波糖、伏格列波糖等醫(yī)藥中 間體。由有效霉素裂解產(chǎn)物有效霉烯胺合成有效霉醇胺，現(xiàn)有技術(shù)通常需要先制備純化的 有效霉烯胺，然后合成有效霉醇胺。如日本武田制藥制備有效霉醇胺的專利認(rèn)為必須制備 純化的有效霉烯胺，不進(jìn)行有效霉烯胺的純化制備有效霉醇胺，溴化后該工序物質(zhì)無法控 制，有效霉醇胺更無法分離。然而，有效霉烯胺的純化難度高，先純化有效霉烯胺再合成有 效霉醇胺的工藝過程相對復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提出了一種有效霉醇胺合成過程中的中間 產(chǎn)物有效霉烯胺溴化物的分離純化方法。以有效霉素利用生物裂解及化學(xué)合成制備有效 霉醇胺過程中，生物裂解得到有效霉烯胺與有效霉胺進(jìn)行氨基保護(hù)后，有效霉烯胺保護(hù)物 能溴化而有效霉胺保護(hù)物不能溴化，而且有效霉烯胺的溴化產(chǎn)物和有效霉胺氨基保護(hù)物兩 者存在極性差異。與本發(fā)明相關(guān)，由有效霉素裂解產(chǎn)物有效霉烯胺合成有效霉醇胺時，主 要有以下一些反應(yīng)過程有效霉素裂解產(chǎn)物氨基的保護(hù)反應(yīng)，保護(hù)物的溴化反應(yīng)，有效霉 烯胺溴化物與有效霉胺氨基保護(hù)產(chǎn)物的分離純化，以及有效霉烯胺溴化物的氫解開環(huán)反 應(yīng)，最后生成有效霉醇胺的結(jié)晶產(chǎn)物。所述的有效霉烯胺溴化物為1-羥甲基-6、7、8三羥 基-9-溴-3-氧代-2-氧雜-4-氧雜雙環(huán)[3、3、1]壬烷；所需分離的氨基保護(hù)產(chǎn)物為叔丁 氧羰基有效霉胺。本發(fā)明簡化了由有效霉素裂解產(chǎn)物有效霉烯胺合成有效霉醇胺的工藝流 程，有利于工藝過程的控制和最終產(chǎn)物有效霉醇胺純度的提高。本發(fā)明解決技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案是一種有效霉醇胺合成過程中中間產(chǎn)物 有效霉烯胺溴化物的分離純化方法，其由下列步驟組成(I)YPR大孔樹脂的再生對已裝柱的YPR大孔樹脂，先用3倍樹脂體積的堿性丙 酮溶液進(jìn)行再生，再用去離子水洗脫至呈中性；所述堿性丙酮溶液是以質(zhì)量比計含有2% 氫氧化鈉的80%丙酮水溶液；(2)溴化物的溶解對由有效霉烯胺與有效霉胺氨基保護(hù)反應(yīng)所生成的保護(hù)物進(jìn)行的溴化反應(yīng)結(jié)束后，將溴化產(chǎn)物蒸去甲醇，然后用去離子水溶解，得到溴化物水溶液；(3)溴化物水溶液的進(jìn)柱溴化物水溶液以lBV/h的流速進(jìn)入YPR大孔樹脂柱吸 附，收集泄漏液；⑷YPR大孔樹脂柱的洗脫用去離子水洗脫YPR大孔樹脂，收集洗脫液，洗脫速度 為1 2BV/h，洗脫用去離子水用量為2倍樹脂體積；(5)洗脫液收集蒸濃合并泄漏液與洗脫液進(jìn)行減壓蒸濃，得到純化后的有效霉 烯胺溴化物。本發(fā)明是由有效霉素裂解產(chǎn)物有效霉烯胺合成有效霉醇胺過程中的關(guān)鍵工藝，在 有效霉素裂解產(chǎn)物有效霉烯胺與有效霉胺氨基的保護(hù)反應(yīng)以及然后進(jìn)行的保護(hù)物的溴化 反應(yīng)結(jié)束后，分離除去有效霉烯胺溴化物即1-羥甲基-6、7、8三羥基-9-溴-3-氧代-2-氧 雜-4-氧雜雙環(huán)[3、3、1]壬烷中的雜質(zhì)，其中特別是有效霉胺氨基保護(hù)產(chǎn)物即叔丁氧羰基 有效霉胺。分析有效霉烯胺溴化物1-羥甲基_6、7、8三羥基-9-溴-3-氧代-2-氧雜-4-氧 雜雙環(huán)[3、3、1]壬烷與有效霉胺氨基保護(hù)產(chǎn)物叔丁氧羰基有效霉胺的極性差異，我們提出 采用大孔樹脂吸附的方法去除這類物質(zhì)，選擇了 型號的大孔樹脂，大孔樹脂對上述溴 化物不吸附，收集洗脫泄漏液即有效霉烯胺溴化物。由于所獲得的有效霉烯胺溴化物的純度高，將有效霉烯胺溴化物進(jìn)行氫解開環(huán)反 應(yīng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，且最終產(chǎn)物有效霉醇胺的純度也得以提高。本發(fā)明工藝合理，流程短，操作簡便。所述大孔樹脂柱可再生重復(fù)使用，溴化 物的洗脫劑為去離子水，由于大孔樹脂對該溴化物不會吸附，洗脫收率很高，而雜質(zhì)則 全部被樹脂吸附去除，樹脂飽和后用堿性丙酮溶液再生即可。本發(fā)明采用后，后續(xù)氫解開環(huán) 反應(yīng)產(chǎn)物有效霉醇胺粗品純度達(dá)到了 75 85%，轉(zhuǎn)化率達(dá)到70%左右，再經(jīng)分離純化結(jié)晶 后，有效霉醇胺達(dá)到以下指標(biāo)外觀白色或微黃色結(jié)晶，旋光度+18° 24°，薄層層析一 個斑點(diǎn)，水分彡0.5%，含量彡95 %。
具體實施例方式實施例1大孔樹脂裝柱70L，用質(zhì)量比為2%氫氧化鈉和80%丙酮水溶液進(jìn)行再生，用 量210L，流速2BV/h，后用去離子水洗到中性，去離子水用量為2 3倍樹脂體積。用溴化反 應(yīng)結(jié)束后蒸干甲醇得到的產(chǎn)物溴化物6. 8kg，用去離子水溶解成150L，進(jìn)行大孔樹脂吸附， 有效霉胺氨基保護(hù)產(chǎn)物叔丁氧羰基有效霉胺等雜質(zhì)被樹脂吸附。收集泄漏液，再用2倍樹 脂體積的去離子水進(jìn)行清洗殘留在樹脂上的溴化物得140L，合并泄漏液與清洗液共290L， 進(jìn)行減壓蒸濃，共得純化后的溴化物5. 8kg。純化后的溴化物進(jìn)行氫解開環(huán)，得開環(huán)物即有 效霉醇胺粗品850g，經(jīng)液相色譜儀檢測主峰面積為82%。有效霉醇胺粗品再經(jīng)分離結(jié)晶制 備最終產(chǎn)物有效霉醇胺白色晶體830g，液相色譜儀檢測主峰面積為99. 3%，產(chǎn)品主成份含 量 98. 1%。實施例2大孔樹脂裝柱70L，用質(zhì)量比為2%氫氧化鈉和80%丙酮水溶液進(jìn)行再生，用 量210L，流速2BV/h，后用去離子水洗到中性，去離子水用量為2 3倍樹脂體積。用溴化反 應(yīng)結(jié)束后蒸干甲醇得到的產(chǎn)物溴化物6. 5kg，用去離子水溶解成150L，進(jìn)行大孔樹脂吸附，有效霉胺氨基保護(hù)產(chǎn)物叔丁氧羰基有效霉胺等雜質(zhì)被樹脂吸附。收集泄漏液，再用2倍樹 脂體積的去離子水進(jìn)行清洗殘留在樹脂上的溴化物得140L，合并泄漏液與清洗液共290L， 進(jìn)行減壓蒸濃，共得純化后的溴化物5. 5kg。純化后的溴化物進(jìn)行氫解開環(huán)，得開環(huán)物即有 效霉醇胺粗品858g，經(jīng)液相色譜儀檢測主峰面積為82. %。有效霉醇胺粗品再經(jīng)分離結(jié)晶 制備最終產(chǎn)物有效霉醇胺白色晶體828g，液相色譜儀檢測主峰面積為99. 5%，產(chǎn)品主成份 含量98. 2%o
實施例3YI3R大孔樹脂裝柱70L，用質(zhì)量比為2%氫氧化鈉和80%丙酮水溶液進(jìn)行再生，用 量210L，流速2BV/h，后用去離子水洗到中性，去離子水用量為2 3倍樹脂體積。用溴化反 應(yīng)結(jié)束后蒸干甲醇得到的產(chǎn)物溴化物6. 3kg，用去離子水溶解成150L，進(jìn)行大孔樹脂吸附， 有效霉胺氨基保護(hù)產(chǎn)物叔丁氧羰基有效霉胺等雜質(zhì)被樹脂吸附。收集泄漏液，再用2倍樹 脂體積的去離子水進(jìn)行清洗殘留在樹脂上的溴化物得140L，合并泄漏液與清洗液共290L， 進(jìn)行減壓蒸濃，共得純化后的溴化物5. 4kg。純化后的溴化物進(jìn)行氫解開環(huán)，得開環(huán)物即有 效霉醇胺粗品854g，經(jīng)液相色譜儀檢測主峰面積為82. 3%。有效霉醇胺粗品再經(jīng)分離結(jié)晶 制備最終產(chǎn)物有效霉醇胺白色晶體821g，液相色譜儀檢測主峰面積為99. 4%，產(chǎn)品主成份 含量98. 3%o
權(quán)利要求
一種有效霉醇胺合成過程中中間產(chǎn)物有效霉烯胺溴化物的分離純化方法，其特征在于，由下列步驟組成(1)YPR大孔樹脂的再生對已裝柱的YPR大孔樹脂，先用3倍樹脂體積的堿性丙酮溶液進(jìn)行再生，再用去離子水洗脫至呈中性；所述堿性丙酮溶液是以質(zhì)量比計含有2％氫氧化鈉的80％丙酮水溶液；(2)溴化物的溶解對由有效霉烯胺與有效霉胺氨基保護(hù)反應(yīng)所生成的保護(hù)物進(jìn)行的溴化反應(yīng)結(jié)束后，將溴化產(chǎn)物蒸去甲醇，然后用去離子水溶解，得到溴化物水溶液；(3)溴化物水溶液的進(jìn)柱溴化物水溶液以1BV/h的流速進(jìn)入YPR大孔樹脂柱吸附，收集泄漏液；(4)YPR大孔樹脂柱的洗脫用去離子水洗脫YPR大孔樹脂，收集洗脫液，洗脫速度為1～2BV/h，洗脫用去離子水用量為2倍樹脂體積；(5)洗脫液收集蒸濃合并泄漏液與洗脫液進(jìn)行減壓蒸濃，得到純化后的有效霉烯胺溴化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種有效霉醇胺合成過程中的中間產(chǎn)物有效霉烯胺溴化物的分離純化方法。以有效霉素利用生物裂解及化學(xué)合成制備有效霉醇胺過程中，生物裂解得到有效霉烯胺與有效霉胺進(jìn)行氨基保護(hù)后，有效霉烯胺保護(hù)物能溴化而有效霉胺保護(hù)物不能溴化，而且有效霉烯胺的溴化產(chǎn)物和有效霉胺氨基保護(hù)物兩者存在極性差異，采用在水相中利用YPR大孔樹脂進(jìn)行吸附分離的辦法，去除有效霉烯胺溴化物中的雜質(zhì)有效霉胺氨基保護(hù)物。本發(fā)明簡化了由有效霉素裂解產(chǎn)物有效霉烯胺合成有效霉醇胺的工藝流程，有利于工藝過程的控制和最終產(chǎn)物有效霉醇胺純度的提高。
文檔編號C07C213/08GK101830814SQ20101017387
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月13日
發(fā)明者姚萍華, 常宏, 裘國寅 申請人:浙江錢江生物化學(xué)股份有限公司