專利名稱：恩替卡韋中間體及制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及核苷類似物的合成方法，具體涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡 韋的合成方法，本發(fā)明還涉及用于制備恩替卡韋的中間體以及制備這些中間體的方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋(entecavir)是一種碳環(huán)鳥嘌呤核苷類似物，化學(xué)名[lS_(la，3α， 4 β ) ] -2-氨基-1，9- 二氫-9-[4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲環(huán)戊基]-6Η-嘌啉-6-酮；分 子式=C12H15O3N5,分子量277. 3 ；化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>恩替卡韋作為一種有效的抗乙型肝炎病毒的治療藥物，該化合物及其一水合物和 鈉鹽都可以用于乙型肝炎的治療，關(guān)于恩替卡韋及其作為抗病毒藥物用途的報(bào)道首見于美 國專利US5206244 ；CN1310999和CN1658844描述了恩替卡韋低劑量藥物組合物用于治療乙 型肝炎病毒感染。JOC 1985，50，755、CN1061972、W09809964、CN1747959 等描述了其制備方 法，其核心是先合成環(huán)氧化環(huán)戊烷化合物，然后用鳥嘌呤衍生物直接來打開氧環(huán)來合成碳 環(huán)核苷，該反應(yīng)路線有以下缺點(diǎn)1.開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)率低例如W09809964報(bào)道的產(chǎn)率在50%左右，J0C1985，50，755報(bào) 道的產(chǎn)率為27%。2.開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物分離提純困難需要使用多次柱層析，開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物為立體異構(gòu) 體混合，即使經(jīng)過多次硅膠柱層析提純之后，相互之間仍然很難分離，并影響最終產(chǎn)物的純 度。例如W09809964報(bào)道開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物需要多次硅膠柱層析后才能得到純度為92%的產(chǎn) 物。3.鳥嘌呤上的氨基在后續(xù)反應(yīng)中需要保護(hù)，保護(hù)反應(yīng)困難，產(chǎn)物不穩(wěn)定，分離繁雜 并需要使用柱層析例如W09809964報(bào)道鳥嘌呤上的氨基用MMT保護(hù)的反應(yīng)很難完成，產(chǎn)物 在后續(xù)提純的過程中需要用硅膠柱層析，并且在硅膠柱很容易分解。4. CN1747959中的方法使用了硅烷作為羥基的前體，在完成了目標(biāo)分子的基本結(jié) 構(gòu)的合成之后，需要使用非常強(qiáng)烈的氧化條件和強(qiáng)酸強(qiáng)堿條件來將硅烷基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基， 影響了目標(biāo)產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率，并且需要用特殊的樹脂層析方法來提純目標(biāo)產(chǎn)物。
因此，直接使用鳥嘌呤開環(huán)的反應(yīng)路線在實(shí)際使用的過程中工藝復(fù)雜收率低成本 高不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供恩替卡韋的合成方法，該方法有利于重復(fù)和規(guī)模化的工業(yè) 生產(chǎn)并以低的成本獲得適于藥用的產(chǎn)品。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供用于合成恩替卡韋的中間體，以及這些中間體的合 成方法。本發(fā)明提供的新的合成方法包括路線1 <formula>formula see original document page 5</formula>1.首先是將化合物1與含氮的親核試劑反應(yīng)，含氮的親核試劑將化合物1中的環(huán) 氧環(huán)打開，得ι位羥基的化合物2。其中P為羥基的保護(hù)基團(tuán)，NG為含氮的親核試劑反應(yīng)后 剩下的殘基，可選用的含氮的親核試劑包括疊氮酸鹽，氨，鄰苯二甲酰亞胺及其鹽和有機(jī)胺 例如苯甲胺或烯丙胺。反應(yīng)可以在堿性條件，酸性條件或中性條件下進(jìn)行，例如鄰苯二甲酰 亞胺及其鹽與環(huán)氧環(huán)在堿性條件下進(jìn)行，有機(jī)胺例如苯甲胺和烯丙胺與環(huán)氧環(huán)的反應(yīng)可以 在路易絲酸存在的條件下進(jìn)行，而疊氮酸鹽可以在近中性的條件下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)；反應(yīng)使 用的溶劑根據(jù)親核試劑的不同選用極性非質(zhì)子溶劑或質(zhì)子溶劑及水，鄰苯二甲酰亞胺的開 環(huán)反應(yīng)一般在極性非質(zhì)子溶劑如DMF或DMSO中進(jìn)行，而疊氮酸鹽的反應(yīng)一般在醇、水或醇 水混合溶液中進(jìn)行；反應(yīng)溫度一般在室溫到180°C。2.氧化化合物2中的羥基可以得到化合物3。氧化劑可選用鉻酸、高錳酸鉀、溴酸 鈉、DMSO/DCC、DMS0/S0CL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN 試劑等等，優(yōu)選 PCC、PDC、DESS-MARTIN 試劑更優(yōu)選DESS-MARTIN試劑。氧化反應(yīng)的條件可按公知的氧化反應(yīng)的條件進(jìn)行。3.化合物3通過亞甲基化反應(yīng)將分子中的羰基轉(zhuǎn)化為環(huán)外的碳_碳雙鍵，從而得 到化合物4。亞甲基化反應(yīng)通常使用NYSTED試劑或TOBBE試劑等亞甲基化試劑，以四氯化 鈦為催化劑，在-78。C至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。4.將化合物4中的含氮官能團(tuán)NG轉(zhuǎn)化為氨基得到化合物5。例如，疊氮基可以通 過還原變成氨基，鄰苯二甲酰亞胺基可以用胼，苯胼或有機(jī)胺如正丁胺，乙二胺等脫去鄰苯 二甲?；玫桨被?，烯丙胺基可以用鈀催化劑脫保護(hù)得到氨基?；衔?的制備方法可以參考J. CHEM. SOC. PERKIN. TRANS. 1 ；549 (1988)。首先將 環(huán)戊二烯鈉與芐基氯甲基醚反應(yīng)縮合，然后經(jīng)過不對稱的硼氫化氧化反應(yīng)，環(huán)氧化反應(yīng)和 最后保護(hù)羥基而得到。
本文所述的羥基的保護(hù)基團(tuán)可選用任意的不受后續(xù)反應(yīng)影響的保護(hù)基團(tuán)。合適的 保護(hù)基團(tuán)可以參考GREENE所著的protective groups in organic synthesis，例如芐基、 三苯甲基、三烷基硅、苯甲?；?，優(yōu)選芐基。羥基由芐基保護(hù)的化合物1的詳細(xì)制備方法 可以參考美國專利US5206244。路線2 (上述路線1的特例)
<formula>formula see original document page 6</formula>1.化合物1’與鄰苯二甲酰亞胺或其鹽在非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)開環(huán)得到化合物 2’。其中Bn為芐基，反應(yīng)一般用DMF作溶劑，反應(yīng)溫度在室溫到150°C之間，用氫化鈉或氫 化鋰做催化劑，優(yōu)選使用鄰苯二甲酰亞胺或其鉀鹽或鋰鹽來反應(yīng)。2.氧化化合物2’中的羥基可以得到化合物3’。氧化劑可采用鉻酸制劑、高錳酸 鉀、溴酸鈉、DMS0/DCC、DMS0/S0CL2、DMS0/TFA、DESS-MARTIN 試劑等等。在這些試劑中 PCC、 PDC、DESS-MARTIN試劑，尤其是DESS-MARTIN試劑的反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，容易處理?；?合物3’可不進(jìn)行純化而直接用于下一步反應(yīng)。3.化合物3’通過亞甲基化反應(yīng)將分子中含有的羰基轉(zhuǎn)化為環(huán)外的碳-碳雙鍵，從 而得到化合物4，。亞甲基化反應(yīng)通常使用NYSTED試劑或TOBBE試劑等亞甲基化試劑，以四 氯化鈦為催化劑，在-78°C至室溫的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。4.將化合物4’中的鄰苯二甲酰亞胺基用胼，苯胼或有機(jī)胺如正丁胺，乙二胺等脫 去鄰苯二甲酰基得到化合物5’。路線3
χχ
Pcf 5P<f6Pif7
XOHOH
PO^ 廠 ^N-^ ^NH2 PO^ 廠NH2 HO^ 廠 ^N^ ^NH2
Pif8Pcf9HCf
entecavir其中，L是任意的離去基團(tuán)，通常為氯，溴或碘；R是氨基或者是可以轉(zhuǎn)化為氨基的 基團(tuán)，例如保護(hù)了的氨基，硝基，亞硝基，重氮基等，R還可以是氫，氫可以和重氮鹽發(fā)生反應(yīng) 變成重氮基，然后再被還原成氨基；X是羥基或任意的可以轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)，例如鹵素和 保護(hù)了的羥基。保護(hù)了的氨基可以是B0C、Fmoc、CBZ保護(hù)的氨基，?；?鄰苯二甲酰基、苯甲?；⒁阴；⑷阴；?保護(hù)的氨基，還有烷基保護(hù)的氨基，例如苯甲胺基、二苯甲 胺基、烯丙基胺基等。保護(hù)了的羥基可以是?；?苯甲酰基、乙?；?保護(hù)的，還有烷基保 護(hù)的，例如苯甲氧基、甲氧基等。1.將亞甲基環(huán)戊烷化合物5與6位帶有離去基團(tuán)的嘧啶衍生物偶聯(lián)，亞甲基環(huán)戊 烷化合物5上的氨基連接到嘧啶環(huán)的6位上得到化合物6，其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；6位帶有離去基團(tuán)的嘧啶衍生物結(jié)構(gòu)如下式所示
<formula>formula see original document page 7</formula>
化合物5與嘧啶衍生物的偶聯(lián)反應(yīng)通常在醇類和DMF等極性溶劑中和縛酸劑存在 下進(jìn)行，縛酸劑一般為有機(jī)胺，反應(yīng)溫度通常在室溫至180°C之間，如果L為氯或溴，還可以 使用碘化亞銅作為催化劑加速反應(yīng)；2.將嘧啶環(huán)上的R轉(zhuǎn)化為氨基可以得到化合物7，根據(jù)R基團(tuán)的性質(zhì)，具體的轉(zhuǎn) 化方式各有不同；如果R為保護(hù)的氨基，則需要將保護(hù)基脫去；如果R為硝基，亞硝基，重氮 基，則可以用還原的方法得到氨基；如果R為H，則需要先將R變成重氮基，然后再被還原成
氨基；3.將化合物7在原甲酸三烷基酯中用強(qiáng)酸催化進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)可以得到嘌呤化合 物8 ；4.將嘌呤化合物8上的X轉(zhuǎn)化為羥基得到化合物9 ；5.脫去化合物9上所有的保護(hù)基團(tuán)后得到最終產(chǎn)物恩替卡韋?？梢杂萌然鹈?去芐基，用三甲基碘硅烷脫去甲基，用鹽酸脫去三苯甲基，用堿脫去苯甲?；鸵阴；?，用 四丁基氟化銨脫去硅烷保護(hù)基。路線4 (路線3的特例)
<formula>formula see original document page 7</formula>1.化合物5與2-氨基-5-硝基-3-羥基_6_氯嘧啶在極性溶劑中反應(yīng)得到化合 物10，優(yōu)選的極性溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機(jī)胺做縛酸劑，優(yōu)選的縛酸劑是二異 丙基乙胺和三乙氨，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)并在回流溫度下進(jìn)行，其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；2.化合物10中的硝基經(jīng)過還原后得到二氨基嘧啶中間體化合物11，通常的還原 硝基成氨基的方法都可以容易地將化合物10轉(zhuǎn)變?yōu)?1，如SnCl2/HCl，NaBH4/C0Cl2，F(xiàn)e/HCl 和連二硫酸鈉，優(yōu)選連二硫酸鈉。
3.化合物11 一般不需要分離提純就可以在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下發(fā) 生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物9，原甲酸三烷基酯優(yōu)選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸通常選 用濃鹽酸，反應(yīng)溫度通常在室溫和100°C之間。4.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。路線5 (路線3的特例)
<formula>formula see original document page 8</formula>
1.化合物5與2，5- 二氨基-4，6_ 二氯嘧啶在極性溶劑中反應(yīng)得到化合物12，優(yōu) 選的溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機(jī)胺做縛酸劑，優(yōu)選的縛酸劑是二異丙基乙胺和三 乙氨，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)并在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。2.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物13， 原甲酸三烷基酯優(yōu)選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸通常選用濃鹽酸，反應(yīng)溫度通常 在室溫和100°C之間。3.化合物13在含有強(qiáng)堿的水性溶液中進(jìn)行水解，得到化合物9，水性溶液通常 為水和醇類化合物的混合溶液，強(qiáng)堿一般選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)溫度為室溫至 100°C。4.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。路線6:(路線3的特例)
<formula>formula see original document page 8</formula>
1.化合物5與2-氨基-4，6- 二氯嘧啶在極性溶劑中反應(yīng)得到化合物14，優(yōu)選的 極性溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機(jī)胺做縛酸劑，優(yōu)選的縛酸劑是二異丙基乙胺或三 乙氨，反應(yīng)用氮?dú)獗Ｗo(hù)并在回流溫度下進(jìn)行，其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)；2.化合物14與對氯苯重氮鹽反應(yīng)得到化合物15，反應(yīng)在含水的醇類溶液中進(jìn)行，反應(yīng)溫度一般控制在室溫以下；3.化合物15經(jīng)過還原得到化合物12。還原劑一般選用NaBH4/THF，Zn/HCl和Sn/ HC1，反應(yīng)溶劑通常用有機(jī)醇類；4.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強(qiáng)酸的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物13， 原甲酸三烷基酯優(yōu)選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強(qiáng)酸通常選用濃鹽酸，反應(yīng)溫度通常 在室溫和100°C之間；5.化合物13在含有強(qiáng)堿的水性溶液中進(jìn)行水解，得到化合物9，水性溶液通常為 水和醇類化合物的混合溶液，強(qiáng)堿一般選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應(yīng)溫度不超過100°C ；6.化合物9脫去保護(hù)基后即得到恩替卡韋。本發(fā)明所提供的方法的優(yōu)點(diǎn)1.由于避免了用鳥嘌呤開環(huán)，反應(yīng)產(chǎn)率大大提高，化合物4或4’的分離提純方法簡單。2.用鳥嘌呤直接開環(huán)時(shí)鳥嘌呤環(huán)上有9-N和7-N兩個(gè)位置可以發(fā)生親核進(jìn)攻。雖 然9-N的反應(yīng)選擇性大于7-N，但不能完全排除7-N的反應(yīng)產(chǎn)物，而用新的合成路線，由于原 來的氨基最終只不過能轉(zhuǎn)化成9-N，所以不存在選擇性問題。3.化合物4或4’的立體異構(gòu)體可以很容易地與化合物4或4’分離，因此在最終 產(chǎn)物中不會(huì)帶入非對映異構(gòu)體。4.由于新路線是在形成亞甲基之后再合成鳥嘌呤，所以避免了鳥嘌呤上2-氨基 的保護(hù)和脫保護(hù)，簡化了合成路線。5.反應(yīng)得到的最終產(chǎn)物純度較高，避免了繁瑣的樹脂色譜分離。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例l:[ls-(la，20，3a，50)]-5-(鄰苯二甲酰亞胺基)_3_(苯甲氧 基)_2_[(苯甲氧基)甲基]環(huán)戊醇(中間體2’ )的制備在5L三口燒瓶中，加入145g(0. 98mol)鄰苯二甲酰亞胺、3. 77gLiH和765ml無水 DMF，攪拌lOmin。加熱至60°C后再攪拌15min，此時(shí)渾濁液變澄清。緩慢滴加以1. 87L無 水 DMF 溶解的 152g(0. 49mol) [Is-(1 a，2 a，3 0，5 a ) ]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基) 甲基]-6-氧雜二環(huán)[3. 1.0]己烷(中間體1，)，于60°C攪拌15min。加熱至125°C，反應(yīng) 2h，TLC(乙正=1 3)顯示原料消失，以28ml冰醋酸終止反應(yīng)。攪拌lOmin。加入2. 5L 飽和食鹽水，以乙酸乙酯3X1. 2L萃取，有機(jī)相合并以飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干 燥，回收溶劑。剩余油狀物硅膠柱分離，以8%的乙酸乙酯/石油醚和10%乙酸乙酯/石油 醚洗脫，得到137. 7g(0. 3mol)無色油狀物，收率61.5%。測[a]22d = +34. 8° (C = 1. 0，CHC13)'HNMR : S 7. 71 7. 82 (4H, m)，S 7. 26 7. 32 (10H, m)，S 4. 72 4. 75 (1H, m)， S 4. 51 4. 53 (4H, m)，S 4. 43 4. 46 (1H, m)，S 3. 7 4. 0 (2H, m)，S 3. 64 3. 66 (1H, m), 8 2. 48 (1H, m), 8 2. 35 (1H, m), 8 2. 16 (2H, m)MS (API-ES) (M+Na)+ = 480，實(shí)施例2:[18-(1[!，2 0， [1，5 0)]-5-[鄰苯二甲酰亞胺基]_3_(苯甲氧 基)-2_[(苯甲氧基)甲基]環(huán)戊酮(中間體3’ )的制備
在3L三口燒瓶中，加入Dess-Martin試劑203g，加入1.4L無水CH2Cl2攪拌。將 137. 7g中間體2，以890ml無水CH2Cl2溶解，滴加至上步懸濁液中，20min后TLC(乙正= 1 3)顯示原料消失，停止反應(yīng)。先以NaHSO3飽和水溶液洗3次，再以NaHCO3飽和水溶液 洗3次，最后以飽和鹽水洗3次，有機(jī)層除水抽干，得到196g黃色油狀化合物。實(shí)施例3:ls-(la，3α，4β)-5_鄰苯二甲酰亞胺基-2-亞甲基_4-(苯甲氧 基)-3_[(苯甲氧基)甲基]環(huán)戊烷(中間體4’ )的制備在5L 三口 燒瓶中，加入 Nysted Reagent (Wt = 20 1. 46L 和 800ml 無水 THF， 攪拌，N2保護(hù)，冷卻至-78°C。將196g中間體3’以適量CH2Cl2溶解，滴加至反應(yīng)中。取 TiCl4/CH2Cl2 (1 9) 393ml緩慢滴加至反應(yīng)中，維持溫度在_60°C _78°C。滴加完畢，混合 物在_78°C下維持反應(yīng)15min。緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌1 3h，TLC(乙正=1 4) 顯示原料消失，反應(yīng)溶液呈紫黑色。將此反應(yīng)溶液倒入至2. 3L飽和NaHCO3中，充分?jǐn)嚢瑁?此時(shí)會(huì)出現(xiàn)白色渾濁物。以乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水反萃取一次，無水硫酸鈉除水， 回收溶劑得到深紫色油狀物。再用油泵抽干，得到188g淺黃色油狀化合物。1H NMR δ 7. 32 7. 83 (4Η, m)，δ 7. 26 7. 34 (10Η, m)，δ 5. 43 (1Η, m)， δ 4. 85 (1Η, s)，5. 11 (1Η, s)，δ 4. 56 4. 59 (4Η, m)，δ 4. 2 (1Η, m)，δ 3. 64 3. 72 (2Η, m)， δ 3. 12 (1Η, m)，δ 2. 17 2. 56 (2Η, m)MS (API-ES) (M+Na)+ = 476，(M+H)+ = 454實(shí)施例4 :ls_(la，3α，4β)-5_胺基-2-亞甲基_4-(苯甲氧基)-3_[(苯甲氧 基)甲基]環(huán)戊烷(中間體5’ )的制備在2L三口燒瓶中，加入188g中間體4，和930ml正丁醇，攪拌溶解。加入93ml 乙二胺，加熱至90°C回流1小時(shí)，TLC(乙正=1 3)顯示原料消失，用377ml水洗，減 壓回收溶劑，層析分離得到78.6g(0.24mol)油狀物，三步總收率80. 0 %。測[a]22D = +13.0° (C = 1. 0，CHCl3)1H NMR δ 7. 27 7. 31 (10Η, m)，δ 5. 06 (1Η, s)，δ 5. 18 (1Η, s)，δ 4. 50
4.53 (4Η, m)，δ 3. 94 4. 0 (2Η, m)，δ 3. 39 3. 57 (2Η, m)，δ 2. 91 (1Η, m)，δ 2. 21 (4Η, m).MS (API-ES) (M+H)+ = 324實(shí)施例5 :ls-(la，3α，4β)-2_氨基-6_[[4-苯甲氧基-3_(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環(huán)戊基]氨基]-5-硝基_4 (3H)-嘧啶酮的制備<formula>formula see original document page 10</formula>
在IL三口燒瓶中，加入78.6g中間體5，(0. 24mol)和445ml正丁醇，攪拌溶解，力口 Λ 13. 4ml三乙胺，慢慢加入11. 5g 2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶酮(0. 25mol)，90°C加熱回 流過夜，TLC檢測(甲醇二氯甲烷=1 20)，原料反應(yīng)完畢。用IL 二氯甲烷稀釋，500ml 水洗1次后用無水硫酸鈉干燥，回收溶劑得到80g灰白色固體。1H NMR δ 10. 63 (1Η, s)，δ 9. 53 9. 55 (1Η, m)，δ 7. 26 7. 36 (10Η, m)，δ 5. 2
5.3 (1Η, m)，δ 5. 05 (1Η, s)，δ 5. 12 (1Η, s)，δ 4. 47 4. 50 (4Η, m)，δ 3. 96 3. 98 (1Η, m)，S 3. 40 3. 60 (2H, m)，S 2. 49 2. 51 (2H, m)，S 2. 17 2. 56 (2H, m)實(shí)施例6 :ls_(la，3a，40)-2_氨基-9_[4-苯甲氧基-3_(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮的制備<formula>formula see original document page 11</formula>在3L三口燒瓶中，加入80g實(shí)施例5所得化合物和445ml正丁醇，攪拌溶解。加 入110g保險(xiǎn)粉，加熱至60°C，緩慢加入445ml甲酸，反應(yīng)2小時(shí)后冷卻至室溫，用6N氫氧化 鈉溶液中和后真空濃縮至干。殘留物用二氯甲烷溶解后過濾除去不溶物，過濾液濃縮后加 入445ml原甲酸三乙酯，44. 6ml濃鹽酸，加熱至90°C，反應(yīng)4小時(shí)后用氫氧化鈉中和至PH = 7. 0，經(jīng)離子交換樹脂處理得到得到45g灰白色固體物(0. 098mol)，二步總收率56%0測 mp :207-210°C。NMR 8 10. 53 (1H，s)，S 7. 63 7. 36 (1H, s)，S 7. 28 7. 63 (10H, m)， 8 6. 4 (2H, s)，S 5. 34 5. 14 (2H, m)，8 4. 6 (1H, m)，S 4. 52 4. 60 (4H, m)，8 4. 10 (1H, m)， S 3. 62 3. 63 (2H, m)，8 2. 55 (1H, m)，S 2. 45 2. 49 (2H, m)實(shí)施例7 恩替卡韋的制備<formula>formula see original document page 11</formula>
在5L三口燒瓶中，加入45g實(shí)施例6所得化合物和600ml無水二氯甲烷。_78°C和 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液590ml，反應(yīng)1小時(shí)后升溫至-20°C，反應(yīng)半 小時(shí)后再將反應(yīng)混合物冷卻至_78°C，緩慢加入1. 5L甲醇。真空除去溶劑后再加甲醇1. 5L， 真空除去甲醇，然后用700ml蒸餾水溶解殘留物，溶液用乙酸乙酯提取后用氫氧化鈉中和 至中性，將溶液濃縮至140ml后有固體析出，過濾后得到恩替卡韋粗品20克(0. 067mol)，收 率68. 4%0NMR 8 10. 57 (1H, s) , 8 7. 69 (1H, s) , 8 6. 41 (10H, s) , 8 5. 36 (1H, m), 8 5. (1H, m)，8 4. 89 (1H, s)，8 4. 83 (1H, m)，8 4. 58 (1H, m)，8 4. 22 (1H, m)，8 3. 55 (2H, m)， 8 2. 52 (1H, m)，8 2. 21 (1H, m)，8 2. 04 (1H, m)實(shí)施例8 恩替卡韋的精制在1L三口燒瓶中，加入20g恩替卡韋粗品和400ml蒸餾水，加熱溶解。再加入0. 5g 活性炭，于95°C保溫?cái)嚢?0分鐘，稱熱過濾。收集濾液，冷卻至0°C析晶。得16. 5g恩替卡 韋，收率82. 5%。測mp :> 220°C，[a ]22D =+34° (C = 0. 30，H20)。(文獻(xiàn)mp = 234 236°C, [a ]22d = +33. 2° )實(shí)施例9 :ls_(la，3a，40)-2，5_ 二氨基_6-[[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲基-2-亞甲基環(huán)戊基]氨基]-4-氯-嘧啶的制備
<formula>formula see original document page 12</formula>
<formula>formula see original document page 12</formula>
2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(lg，5.6mmol)，用三乙胺(3ml，20mmol)和正丁醇
(20ml, 0. 34mol)溶解，再加入化合物5’ (1. lg，3. 5mmol)，用TLC跟蹤反應(yīng)(5%甲醇/ 二氯 甲烷，Rf值=0.8)，加熱回流14小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。停止加熱，抽濾，乙醇洗滌濾餅，棄去固 體，濾液抽干，用硅膠層析柱分離，得到0. 42g目標(biāo)化合物。實(shí)施例10 :ls_(la，3a，40)-2_氨基-9-[4_苯甲氧基_3-(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6氯-嘌呤的制備
<formula>formula see original document page 12</formula>
0. 42g實(shí)施例9所得化合物，加原甲酸三甲酯(9ml，0. 82mmol)溶解，再加入濃鹽 酸(0. 5ml，6. 25mmol), TLC跟蹤反應(yīng)(5%甲醇/ 二氯甲烷，Rf值=0. 5)，常溫?cái)嚢?小時(shí) 后反應(yīng)結(jié)束。停止攪拌，反應(yīng)液中加乙酸乙酯(50ml)，用NaHC03水溶液(1N)中和反應(yīng)液至 PH值=7。分層，有機(jī)層用無水硫酸鈉除水，抽干，用硅膠層析柱分離，得到0.2g目標(biāo)化合 物。實(shí)施例11 :ls_(la，3a，40)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環(huán)戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮的制備
<formula>formula see original document page 12</formula>
實(shí)施例 10 產(chǎn)物(0. 2g,0. 84mmol)加入 NaOH 溶液(15ml,0. 5M), TLC 跟蹤反應(yīng) (7. 5%甲醇/ 二氯甲烷，Rf值=0. 3)，100°C攪拌回流6小時(shí)后反應(yīng)完成。后處理用鹽酸 調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH5-6之間，用乙酸乙酯提取三次，減壓抽干，用硅膠層析柱分離，得到80mg目 標(biāo)化合物。
權(quán)利要求
結(jié)構(gòu)式如下的化合物15其中P是羥基的保護(hù)基團(tuán)。FSA00000115491800011.tif
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中P是芐基、三苯甲基、三烷基硅或苯甲?；鵡
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中P是芐基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，包括將化合物14與對氯苯重氮鹽，反應(yīng)得到化合物15<formula>formula see original document page 2</formula>其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)。<formula>formula see original document page 2</formula>
5.權(quán)利要求4所述的制備方法，反應(yīng)是在含水的醇類溶液中，反應(yīng)溫度在室溫以下。
6.結(jié)構(gòu)式如下的化合物其中P是羥基的保護(hù)基團(tuán)。<formula>formula see original document page 2</formula>
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中P是芐基、三苯甲基、三烷基硅或苯甲?；鵡
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中P是芐基。
9.權(quán)利要求6所述化合物的制備方法，包括將亞甲基環(huán)戊烷化合物5與2-氨基-4，6-二氯嘧啶反應(yīng)，得到化合物14<formula>formula see original document page 2</formula>其中P為羥基保護(hù)基團(tuán)。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其中反應(yīng)在極性溶劑中，在有機(jī)胺縛酸劑存在的情況 下進(jìn)行。
11.權(quán)利要求10所述的制備方法，其中極性溶劑是乙醇、正丁醇或DMF。
12.權(quán)利要求10所述的制備方法，其中縛酸劑是二異丙基乙胺或三乙氨。
13.權(quán)利要求1、2、3、6、7或8所述的化合物在制備恩替卡韋中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及核苷類似物的合成方法，具體涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韋的合成方法，本發(fā)明還涉及用于制備恩替卡韋的中間體以及制備這些中間體方法。
文檔編號(hào)C07D239/48GK101830856SQ201010181299
公開日2010年9月15日 申請日期2006年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月24日
發(fā)明者劉飛, 葉新建, 張凱, 張喜全, 葛雅, 袁建棟 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司;博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司