專利名稱：阿塞那平中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成方法，特別涉及可以作為精神分裂藥的阿塞那平 (Asenapine)的中間體的新型制備方法；屬于有機合成領(lǐng)域。阿塞 平(Asenapine)商品名為 Saphris,由 Organon Biosciences 研發(fā)， ScheringPlough公司生產(chǎn)。2009年8月14日FDA批準該藥用于成年人精神分裂癥、狂躁 癥或與I型雙向情感障礙混合發(fā)作的緊急治療。阿塞那平的英文化學(xué)名稱(3aR,12bR) -rel-5-chloro_2，3，3a, 12b_tetra hydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3 :6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole ；中 t f 名禾爾J^ 式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫_1H_ 二苯并[2，3 :6，7]氧雜卓并[4，5_c]吡咯； 分子式:C17H16C1N0 ；相對分子質(zhì)量=285. 77 ；CAS登記號65576_45_6.阿塞那平自問世 以來，國內(nèi)外有很多的專利和文獻報道了其制備方法。W02006106136, W02007046554, US20090209608, W02008078482報道了用起始原料1和5經(jīng)過在多聚磷酸中的環(huán)合反應(yīng)分 別得到中間體2和5，然后還原分別經(jīng)過中間體3和6得到阿塞那平。路線見下圖
背景技術(shù)：
采用上述路線合成最終產(chǎn)物阿塞那平(化合物7)時，存在得到化合物2或者5的 反應(yīng)收率低，雜質(zhì)難除，廢水多的問題。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，為了解決上述的缺點，本發(fā)明提供一種新穎的制備方法，減少雜質(zhì)的產(chǎn) 生，提高化合物2和5的制備收率，并大大減少廢水的量。1.本發(fā)明制備阿塞那平中間體2和5的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)、化合物2的制備方法，其中使化合物1) 在強酸中環(huán)合，生成化合物2 (2)、化合物5的制備方法，其中使化合物4) 在強酸中環(huán)合，生成化合物5
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸是三氟甲磺酸、甲基 磺酸，對甲基苯磺酸，高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸，濃硫酸，其中最優(yōu)選的是三 氟甲磺酸。3.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度是室 溫-200 °C，其中優(yōu)選溫度是110度左右。本發(fā)明工藝路線新穎，工藝條件合理，操作簡單，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，三廢 少，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。下面再以實施例方式對本發(fā)明作進一步說明，給出本發(fā)明的實施細節(jié)，但是并不 是旨在限定本發(fā)明的保護范圍。具體實施例方式實施例15-氯-2，3- 二氫-2-甲基-1H- 二苯并[2，3 :6，7]噁庚英并[4，5_c]吡 咯-1-酮(化合物2)的制備將3- (2- (4-氯苯氧基)_苯基)-4-羥基甲基_1H_吡咯_2 (5H)-酮(化合物 1) 232g加入5升四口反應(yīng)瓶，一次性加入2升三氟甲磺酸，升溫至110°C反應(yīng)10-15h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除大部分三氟甲磺酸，冷卻殘液至室溫，傾入冰水中，有大量 固體析出，過濾。固體用丙酮和水重結(jié)晶，得到產(chǎn)品135g，收率71%，純度> 96% .HNMR 數(shù)據(jù)(DMSO-d6 溶劑)3. 10 (d, J = 2. 5Hz)，4. 70 (d, 2H, J = 4. 2Hz)，7. 2-7. 6 (m, 6H)，8. 1 (s，1H)實施例211-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]噁庚英并[4，5_c]吡 咯-1-酮(化合物5)的制備將3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-111-吡咯-2(411)-酮(化合物4) 232g加 入5升四口反應(yīng)瓶，一次性加入2升三氟甲磺酸，升溫至110°C反應(yīng)10-15h。反應(yīng)結(jié)束后， 減壓蒸除大部分三氟甲磺酸，冷卻殘液至室溫，傾入冰水中，有大量固體析出，過濾。固體用 丙酮和水重結(jié)晶，得到產(chǎn)品145g，收率76%，純度> 95% .實施例3阿塞那平的制備將化合物2或者5，通過W02006/106136的方法，可以得到高純度的阿塞那平(反 式-5-氯-2-甲基-2,3, 3a，12b-四氫-1H- 二苯并[2，3 :6，7]氧雜卓并[4，5_c]吡咯)。比較例15-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3 6,7]噁庚英并[4，5_c]吡 咯-1-酮(化合物2)的制備(多聚磷酸法)將3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-111-吡咯-2(411)-酮(化合物l)232g加 入5升四口反應(yīng)瓶，加入多聚磷酸1L，升溫至150°C反應(yīng)15h。反應(yīng)仍未結(jié)束，加入五氧化二 磷，升溫到160°C，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻溶液至50度，傾入冰水中，有大量固體析出，過濾。固體 用丙酮和水重結(jié)晶，得到產(chǎn)品110g，收率50 %，純度75 %。
權(quán)利要求
本發(fā)明制備阿塞那平中間體2和5的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)、化合物2的制備方法，其中使化合物1)在強酸中環(huán)合，生成化合物2(2)、化合物5的制備方法，其中使化合物4)在強酸中環(huán)合，生成化合物5FSA00000132256100011.tif,FSA00000132256100012.tif,FSA00000132256100013.tif,FSA00000132256100014.tif
2.據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的質(zhì)子酸是三氟甲磺酸、甲基磺酸， 對甲基苯磺酸，高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸，濃硫酸，其中最優(yōu)選的是三氟甲 磺酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的制備方法，其特征在于所述的環(huán)合反應(yīng)的溫度是室 溫-200 0C，其中優(yōu)選溫度是110度左右。
全文摘要
本發(fā)明公開了阿塞那平關(guān)鍵中間體的新型制備方法。本發(fā)明以3-(2-(4-氯苯氧基)-苯基)-4-羥基-1-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(化合物1)或者3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2(4H)-酮(化合物4)為原料在三氟甲磺酸等質(zhì)子酸中環(huán)合生成阿塞那平的關(guān)鍵中間體化合物2和化合物4，后經(jīng)還原反應(yīng)制得阿塞那平。本發(fā)明工藝路線新穎，反應(yīng)收率高，生產(chǎn)成本低，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07D491/044GK101851242SQ20101018160
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者彭小波, 曾亮, 薛吉軍, 鄭保富, 高強 申請人:上海皓元生物醫(yī)藥科技有限公司