專利名稱：一種由右旋二甲基甲基多巴制備藜蘆酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由右旋二甲基甲基多巴制備藜蘆酮的方法。屬有機(jī)合成領(lǐng)域c
背景技術(shù)：
L-甲基多巴是一種哺乳動物脫羧酶抑制劑，具有抗高血壓的作用，目前在臨床上 作為治療高血壓的藥物使用。對中等程度的原發(fā)性和腎性高血壓病人有良好的療效。作為 一種典型的a _氨基酸，L-甲基多巴不僅可用作藥物，而且是合成其他手性藥物的原料。文 獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)L-甲基多巴的合成研究很多，其中一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法是以3，4_ 二 甲氧基苯丙酮(藜蘆酮)為原料經(jīng)Strecker反應(yīng)、拆分、乙?；⑺獾暮铣陕肪€。這是一 條操作簡便、成本低廉、易工業(yè)化的路線，但同時(shí)會產(chǎn)生副產(chǎn)物右旋的二甲基甲基多巴，如 何將右旋二甲基甲基多巴回收，轉(zhuǎn)化為藜蘆酮，對于進(jìn)一步降低原料成本具有十分重要的
<formula>formula see original document page 3</formula> JP5277063報(bào)道通過海因中間體的形成可以實(shí)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化，但該方法需先形成海 因，路線長，成本較高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便的、低成本的、適于工業(yè)化的從右旋二甲基 甲基多巴制備藜蘆酮的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，以L-甲基多巴生產(chǎn)過程 中產(chǎn)生的副產(chǎn)物右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽為原料，在堿性條件下及次鹵酸鹽作用下制備 藜蘆酮。其合成路線示意圖見圖1。
一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，包括如下步驟(1)、將二甲基甲基多巴加水溶解，用堿調(diào)溶液pH = 9 14后，加入有機(jī)溶劑得反 應(yīng)液；二甲基甲基多巴與水和有機(jī)溶劑的配比以二甲基甲基多巴水有機(jī)溶劑為 lg 2. 5 3mL 2. 5 3mL 計(jì)算；所述的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，也可以是氨水、三乙胺、叔丁胺等有機(jī)堿；所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚等非極性溶劑或 四氫呋喃、DMF、DMS0、甲醇、乙醇、異丙醇等極性溶劑；(2)、將次鹵酸酸鹽溶液，于40 70°C下緩慢滴加入步驟(1)所得的反應(yīng)液中，滴 完后保溫1小時(shí)，再冷卻到20 30°C，TLC分析(展開劑苯/乙酸乙酯為3/1)顯示反應(yīng) 結(jié)束；其中次鹵酸酸鹽的量按右旋二甲基甲基多巴次鹵酸鹽的摩爾比為1 1. 5 5 計(jì)算；所用的次鹵酸鹽為次氯酸鹽或次溴酸鹽；其中次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣；次溴酸鹽為次溴酸鈉、次溴酸鉀或次溴酸鈣等；優(yōu)選為次氯酸鈉或次溴酸鈉；(3)、將步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液分出有機(jī)溶劑層，將有機(jī)層用水洗滌至水層透明，減壓濃縮回收有機(jī)溶劑，殘液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分，即為藜蘆酮。上述的一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法的反應(yīng)過程中，反應(yīng) 液PH值控制在9 14范圍內(nèi)。若是在pH較低的條件下，或是酸性環(huán)境中滴加次氯酸鈉溶 液，反應(yīng)復(fù)雜，雜質(zhì)點(diǎn)很多，且收率較低。反應(yīng)液中的活性鹵的含量應(yīng)大于5%，若活性鹵濃 度太低，即使增大用量，反應(yīng)也不能完全。反應(yīng)過程溫度控制在40 70°C間，溫度太低，反 應(yīng)不完全；而溫度過高，則可能次鹵酸鹽分解也致使反應(yīng)不完全，而且產(chǎn)物復(fù)雜，雜質(zhì)較多。本發(fā)明的有益效果一種由右旋二甲基甲基多巴制備藜蘆酮的方法，以左旋甲基多巴生成過程中產(chǎn)生 的副產(chǎn)物右旋二甲基甲基多巴為原料，在堿性條件下、以次鹵酸鹽為氧化劑使右旋二甲基 甲基多巴轉(zhuǎn)化為藜蘆酮。該工藝簡單，回收成本低，收率高，可達(dá)61 82%，同時(shí)提高了以 右旋二甲基甲基多巴生成藜蘆酮的產(chǎn)率。


圖1、右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的合成路線示意圖
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的在于更好理解本發(fā)明內(nèi)容，而非 限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1將65g 二甲基甲基多巴加180ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH= 13 14。加入180ml甲苯。將NaCIO溶液140g(活性氯5. 2% )，于40 50°C下緩慢滴加入反應(yīng)液。 約25 30分鐘滴完，保溫1小時(shí)。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開劑 苯/乙酸乙酯=3/1)。分出甲苯層，用水洗滌甲苯層至水層透明。減壓濃縮回收甲苯。殘 液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分43. 3g，收率82%。實(shí)施例2將32. 5g 二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH = 13 14。 加入90ml甲醇。將NaCIO溶液70g(活性氯5. 2% )，于40 50°C下緩慢滴加入反應(yīng)液。 約25 30分鐘滴完，保溫1小時(shí)。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開劑 苯/乙酸乙酯=3/1)。反應(yīng)液加入水90mL，用甲苯萃取3次，合并甲苯層，用水洗滌甲苯 層至水層透明。減壓濃縮回收甲苯。殘液減壓蒸餾，收集168 184°C/3 5mmHg的餾分 18. 2g，收率 69%。實(shí)施例3將32. 5g 二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用25%碳酸鉀調(diào)溶液pH= 10 11。 加入90ml甲苯。將次氯酸鈣溶液50g(活性氯12. 5% )，于60 70°C下緩慢滴加入反應(yīng) 液。約25 30分鐘滴完，保溫1小時(shí)。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開 劑苯/乙酸乙酯=3/1)。分出甲苯層，用水洗滌甲苯層至水層透明。減壓濃縮回收甲苯。 殘液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分19. 8g，收率75. 0%。實(shí)施例4將32. 5g 二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH = 13 14。 加入90ml甲苯。將NaBrO溶液(溴14ml溶于10%氫氧化鈉220ml中)，于60 70°C下緩 慢滴加入反應(yīng)液。約25 30分鐘滴完，保溫2小時(shí)。冷卻到20-30°C。TLC分析顯示反應(yīng) 結(jié)束(展開劑苯/乙酸乙酯=3/1)。分出甲苯層，用水洗滌甲苯層至水層透明。減壓濃 縮回收甲苯。殘液減壓蒸餾，收集168 84°C /3 5mmHg的餾分20. 6g，收率78%。實(shí)施例5將32. 5g 二甲基甲基多巴加180ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH = 13 14。 加入90ml DMF。將NaCIO溶液70g(活性氯5. 2% )，于60 70°C下緩慢滴加入反應(yīng)液。約 25 30分鐘滴完，保溫1小時(shí)。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開劑苯/ 乙酸乙酯=3/1)。反應(yīng)液加入水90mL，用甲苯萃取3次，合并甲苯層，用水洗滌甲苯層至水 層透明。減壓濃縮回收甲苯。殘液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分16. lg， 收率61%。以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的任 何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，其特征在于包括如下步驟(1)、將二甲基甲基多巴加水溶解，用堿調(diào)溶液pH為9～14后，加入有機(jī)溶劑得反應(yīng)液；二甲基甲基多巴與水和有機(jī)溶劑的配比以二甲基甲基多巴水∶有機(jī)溶劑為1g∶2.5～3mL∶2.5～3mL計(jì)算；所述的堿為堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機(jī)堿；其中堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸鉀；有機(jī)堿為氨水、三乙胺或叔丁胺；所述的有機(jī)溶劑為極性或非極性有機(jī)溶劑；其中極性有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二甲苯、正己烷、乙醚或甲基叔丁基醚；其中非極性有機(jī)溶劑為四氫呋喃、DMF、DMSO、甲醇、乙醇或異丙醇；(2)、將次鹵酸酸鹽溶液，于40～70℃下緩慢滴加入步驟(1)所得的反應(yīng)液中，滴完后保溫1小時(shí)，再冷卻到20～30℃，TLC分析(展開劑苯/乙酸乙酯為3/1)顯示反應(yīng)結(jié)束；其中次鹵酸鹽的量按右旋二甲基甲基多巴次鹵酸鹽的摩爾比為1∶1.5～5計(jì)算；所述的次鹵酸鹽為次氯酸鹽或次溴酸鹽；其中次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣；次溴酸鹽為次溴酸鈉、次溴酸鉀或次溴酸鈣；(3)、將步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液分出有機(jī)溶劑層，將有機(jī)層用水洗滌至水層透明，減壓濃縮回收有機(jī)溶劑，殘液減壓蒸餾，收集168～184℃/3～5mmHg的餾分，即為藜蘆酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，其特 征在于步驟(1)中所述的用堿調(diào)溶液PH值優(yōu)選為13 14。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，其特 征在于步驟(2)中所述的次鹵酸鹽優(yōu)選為次氯酸鈉或次溴酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由右旋二甲基甲基多巴制備回收藜蘆酮的方法。以左旋甲基多巴生成過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物右旋二甲基甲基多巴為原料，在堿性條件下、以次鹵酸鹽為氧化劑使右旋二甲基甲基多巴轉(zhuǎn)化為藜蘆酮。該工藝簡單，回收成本低，收率高，同時(shí)提高了以左旋甲基多巴生成藜蘆酮的產(chǎn)率。其合成路線為。
文檔編號C07C49/255GK101823944SQ20101018401
公開日2010年9月8日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者吳范宏, 周衛(wèi)國, 肖繁花 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院;浙江野風(fēng)藥業(yè)有限公司