專利名稱：取代的含氟,氮類苯甲酰乙酸乙酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種第三，第四代喹諾酮藥物中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
喹諾酮類藥物作為抗菌藥物在臨床使用上已經(jīng)有較長的歷史，從最初的一代已經(jīng) 發(fā)展到目前的四代，從使用范圍到數(shù)量必將超過作為抗菌素老大的頭孢菌素?，F(xiàn)階段，研究 人員不斷的對喹諾酮母核進(jìn)行修飾，用來克服現(xiàn)有的喹諾酮藥物在臨床使用中出現(xiàn)的不良 反應(yīng)。而作為喹諾酮重要的中間體含氟，氮類苯甲酰乙酸乙酯(I)又是其修飾結(jié)構(gòu)的首選 任務(wù)。中間體I的結(jié)構(gòu)式如下 目前，中間體I通常的制備方法是以取代含氟，氮類苯甲酰氯(II)為起始原料，先 與丙二酸二乙酯，在乙氧基鎂和縛酸劑的作用下生成取代的苯甲酰丙二酸二乙酯(III)，再 在對甲苯磺酸作用下水解得到目標(biāo)物(I)。工藝流程圖如下 苯甲酰乙酸乙酯類化合物制備的合成路線大部分都是采用如上路線，例如 DE3420770, CN101362693, US4777253等，只是不同的試驗者或發(fā)明人在每步的制備細(xì)節(jié)上 存在著不同，導(dǎo)致制備結(jié)果產(chǎn)生很大的差異，例如收率，產(chǎn)品質(zhì)量，環(huán)境污染，生產(chǎn)成本等。 尤其在最后的水解上面，報道的水解收率都沒有達(dá)到90%，并且產(chǎn)生大量的廢水，造成環(huán)境 危害。另外有些專利制備方法不具有重復(fù)性，無法達(dá)到其報道的試驗結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含氟，氮類苯甲酰乙酸乙酯的合成通用方法，以改變上 述制備技術(shù)的不足。本發(fā)明的方法包括如下步驟鎂與乙醇在四氯化碳催化作用下生成乙氧基鎂，四氯化碳作為催化劑的用量在 10-30%，優(yōu)先量為15-20%。所用溶劑為苯類溶劑，優(yōu)選苯或甲苯。丙二酸二乙酯與取代的苯甲酰氯在乙氧基鎂存在下反應(yīng)，該反應(yīng)應(yīng)加入有機或無 機縛酸劑，優(yōu)選三乙胺，在-20-100°C反應(yīng)，優(yōu)選溫度為0-15°C，反應(yīng)時間為1-48小時，優(yōu)選 3-4小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入水和濃鹽酸攪拌3小時得到取代的苯甲酰丙二酸二乙酯。取代的苯甲酰丙二酸二乙酯在水(重量比為0. 1-1 1，其優(yōu)先比例為1 2)和 對甲苯磺酸(重量比1_10%，優(yōu)先使用量為2.5%)作用下水解，水解時間4-48小時，優(yōu)先 時間為6-10小時。從體系中分出目標(biāo)產(chǎn)物，用醇溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，優(yōu)選甲醇溶劑。氨基化合物采用常規(guī)還原硝基的方法制備，還原劑通常選擇鎳，鈀，銠，鉬等貴金 屬催化劑作用下加氫還原；也或者用鐵粉，錫粉，硫化鈉，保險粉等在合適的溶劑下直接還 原。本發(fā)明的特點為實驗原理清晰，重復(fù)性和可操作性強，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，對環(huán)境友 好，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1將8. 5L甲苯，1250g(7.8mol)丙二酸二乙酯，80ml四氯化碳，500ml無水乙醇，175g 鎂粉(7.29mol)投入到反應(yīng)瓶中，加熱攪拌維持溫度在80-90°C，反應(yīng)3小時。然后冰浴至 0°C以下，加入355g三乙胺，再冰浴至10°C以下滴加入3-硝基苯甲酰氯1090g(5. 88mol)， 控制內(nèi)溫不超過15°C，滴畢，該溫度下攪拌2小時。冰浴滴加5L冰水和1. 25L濃鹽酸，內(nèi) 溫也不超過15°C，滴畢15°C以下攪拌3小時，分出有機層，減壓蒸干甲苯，稱重2. 10KG，加 入4L水，50g對甲苯磺酸，加熱回流6小時，降溫至10°C，分出有機層，稱重1. 48KG，加入3L 甲醇析晶，濾出黃色粗品，用3L甲醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物802g(3. 38mol)，總收率約有57. 5% (按3-硝基苯甲酰氯計)。實施例2將上步產(chǎn)物200g(0. 843mol)混溶于600ml甲醇中，加入10gl0%鈀碳，于20atm， 40-50°C攪拌吸氫為止，減壓濃縮溶劑至干，用500ml95%乙醇重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶性粉末 164g(0. 791mol)，收率 93. 9%實施例3將4. 4L甲苯，625g(3. 9mol)丙二酸二乙酯，40ml四氯化碳，250ml無水乙醇， 86g鎂粉(3.58mol)投入到反應(yīng)瓶中，加熱攪拌維持溫度在80_90°C，反應(yīng)3小時。然 后冰浴至0°C以下，加入188g三乙胺，再冰浴至10°C以下加入3-硝基-4-氟苯甲酰氯 608g(2.99mol)，控制內(nèi)溫不超過15°C，滴畢，該溫度下攪拌14小時。冰浴滴加2. 5L冰水和0. 62L濃鹽酸，內(nèi)溫也不超過15°C，滴畢15°C以下攪拌5小時，分出有機層，減壓蒸干 甲苯，稱重1.26KG，加入2L水，25g對甲苯磺酸，加熱回流10小時，降溫至10°C，分出有 機層，稱重0. 59KG，加入1.5L甲醇析晶，濾出黃色粗品，用1.5L甲醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物 466g(l. 83mol)，總收率約有61. 2% (按3-硝基-4-氟苯甲酰氯計)。實施例4將4. 4L甲苯，625g(3. 9mol)丙二酸二乙酯，40ml四氯化碳，250ml無水乙醇，86g 鎂粉(3.58mol)投入到反應(yīng)瓶中，加熱攪拌維持溫度在80-90°C，反應(yīng)3小時。然后冰浴 至0°C以下，加入188g三乙胺，再冰浴至10°C以下加入2-N，N-二甲胺基-4，5-二氟苯甲 酰氯640g(3. OOmol)，控制內(nèi)溫不超過15°C，滴畢，該溫度下攪拌9小時。冰浴滴加2. 5L 冰水和0. 62L濃鹽酸，內(nèi)溫也不超過15°C，滴畢15°C以下攪拌6小時，分出有機層，減壓 蒸干甲苯，稱重1. 42KG，加入2L水，25g對甲苯磺酸，加熱回流15小時，降溫至10°C，分出 有機層，稱重0. 62KG，加入1.5L甲醇析晶，濾出黃色粗品，用1.5L甲醇重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物 452g(l. 70mol)，總收率約有56.8% (按2_N，N- 二甲胺基-4,5- 二氟苯甲酰氯計)。
權(quán)利要求
取代的含氟，氮類苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步驟將取代的氟，硝基，N-烷基苯甲酰氯與丙二酸二乙酯反應(yīng)生成取代的氟，硝基，N-烷基苯甲酰丙二酸二乙酯最后再水解得到目標(biāo)物。氨基目標(biāo)物只需將硝基官能團(tuán)氫還原即得。
2.結(jié)構(gòu)I中的η= 0，1，2 ;R為02，H2,以及6個碳以內(nèi)的單取代或雙取代物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，取代苯甲酰氯與丙二酸二乙酯的摩爾量 比在0. 5-1. 5，優(yōu)選比例為0. 75 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，取代苯甲酰氯與丙二酸二乙酯的反應(yīng)在 乙氧基鎂存在下反應(yīng)。乙氧基鎂是通過乙醇和鎂粉在苯類溶劑條件下，四氯化碳引發(fā)而反 應(yīng)的。四氯化碳的用量為乙醇體積量的10-30%，其優(yōu)先量為15-20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，其苯類溶劑是指苯，甲苯，二甲苯，氯苯， 二氯苯，硝基苯等，其優(yōu)先溶劑為苯和甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，取代苯甲酰氯與丙二酸二乙酯的反應(yīng)溫 度應(yīng)在-20-100°C，其優(yōu)先溫度為0-15°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，取代苯甲酰氯與丙二酸二乙酯的反應(yīng)時 間應(yīng)在1-48小時，其優(yōu)先反應(yīng)時間為3-4小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，取代苯甲酰氯與丙二酸二乙酯的反應(yīng)應(yīng) 在縛酸劑作用下進(jìn)行?？`酸劑通常是指4個碳以內(nèi)的有機胺，例如甲胺、二甲胺、乙胺、二 乙胺、三乙胺、丁胺、異丁胺、叔丁胺等；或者固體一價二價無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇等；再或者固體一價二價碳酸鹽，例如；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣、碳 酸鎂等。其優(yōu)先縛酸劑為二乙胺和三乙胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，脫羧水解時，應(yīng)在對甲苯磺酸存在下進(jìn) 行。水解時，對甲苯磺酸的用量應(yīng)為取代的苯甲酰丙二酸二乙酯的1-10% (重量比)，優(yōu)先 使用量為2.5%。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，目標(biāo)產(chǎn)物的精制溶液通常為甲醇，乙醇， 丙醇，丁醇以及含這些溶劑的混合溶劑，優(yōu)先選擇甲醇為重結(jié)晶溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，含氨基官能團(tuán)的苯甲酰乙酸乙酯的制備 通常是將含硝基官能團(tuán)的苯甲酰乙酸乙酯在還原劑的作用下還原而得。還原劑通常選擇 鈀、銠、鉬等貴金屬催化劑作用下氫氣還原；也或者用鐵粉，錫粉，硫化鈉，保險粉等在合適 的溶劑下直接還原。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種取代的含氟，氮類苯甲酰乙酸乙酯的合成方法，包括以含取代的氟，硝基，N-烷基苯甲酰氯為起始原料，經(jīng)與丙二酸二乙酯反應(yīng)，得到含取代的氟，硝基，N-烷基苯甲酰丙二酸二乙酯，最后再水解得到目標(biāo)物。氨基目標(biāo)物只需將硝基官能團(tuán)氫還原即可。整個合成工藝穩(wěn)定，副產(chǎn)物少，基本無污染，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C205/56GK101851164SQ20101018544
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者徐進(jìn), 霍立茹 申請人:南京大唐醫(yī)藥科技有限公司;南京大海醫(yī)藥有限公司