專利名稱：不對稱催化法合成光學(xué)活性二級芳基醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具手型的有機化合物的合成方法，特別是具手性的二級醇類化合 物的合成。
背景技術(shù)：
如式1所示的二級醇類化合物為具手性的二級醇，是一類重要的醫(yī)藥中間體。 式ι目前該類化合物的合成主要有以下方法中國發(fā)明專利申請CN1356334A公開了一種自行設(shè)計的手性催化劑，參見式2，并 將其用于二芳基甲酮的不對稱還原，在高壓反應(yīng)釜中以10大氣壓氫氣為還原劑，得到手性 的二芳基甲醇。 式2PCT申請國際公開號為W02005/087707A1的文件公開了一種自行設(shè)計的手性催化 劑(IB和IC)，用于催化苯基硼酸試劑不對稱加成到芳基甲醛，從而得到手性二芳基甲醇， 參見式3。 PCT申請國際公開號為W02006/089129A2的文件公開了 一種手性催化劑 (Compoundl)，并用于芳基酮類化合物的不對稱還原反應(yīng)，得到手性醇，參見式4。 中國發(fā)明專利申請CN1760198A公開了一種螺環(huán)亞磷酸酯配體，將該配體與金屬 銠配位后作為催化劑催化芳基硼酸對醛的不對稱加成反應(yīng)。收率介于88-98 %,ee(對映體 過量值)介于62-87%，參見式5。 歐洲專利EP1698609A1公開了以(7)催化劑，以硅試劑為加成試劑，對芳香醛不對 稱加成反應(yīng)。該方法主要適合于Rb為乙烯基類基團時的反應(yīng)。當(dāng)Rb為芳基時，文章做了 2 個實例，產(chǎn)量分別是81和83%。Ee為90和92%，參見式6。 中國專利申請CN101328191A和CN101323630A公開的新的配體，與金屬釕配位后 形成催化劑。在80攝氏度下以異丙醇為還原劑不對稱還原酮類化合物為具手性醇類產(chǎn)物， 其產(chǎn)物ee介于15-96%之間，參見式7。 以上現(xiàn)有技術(shù)有以下不足之處1，幾乎都要用到特殊的新型配體來催化反應(yīng)，而 配體合成過程必然增加了成本及失敗的風(fēng)險。2，大部分需要貴金屬釕或銠作為配位金屬來 催化反應(yīng)，這也無疑增加了反應(yīng)成本。3，大部分需要低溫或高溫條件，這也無疑增加能耗， 從而增加成本。4，還原酮類的反應(yīng)要么得使用高壓反應(yīng)釜以氫氣還原，要么得使用昂貴的 還原試劑，也增加了成本。5，不對稱加成反應(yīng)中，必須使用昂貴的硼酸試劑或者硅試劑，增加了試劑方面的成本。6，大部分產(chǎn)物的產(chǎn)量或ee值(對映體過量值)都不高。這些不足致使手性醇類這種重要的醫(yī)藥中間體的工業(yè)生產(chǎn)成本過高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種可克服現(xiàn)有技術(shù)不足，具有操作簡單，成本低廉，反應(yīng)條件溫和， 收率和光學(xué)收率均極高的不對稱催化合成具手性的二級醇類化合物的方法。本發(fā)明的光學(xué)活性二級芳基醇制備方法是將芳香基格氏試劑、鹵化鋁和鈍化劑 按摩爾比為格氏試劑鈍化劑鹵化鋁為1.0 4. 5 1.0 4. 5 1加入溶劑中反應(yīng)得 到絡(luò)合物1，所用的鈍化劑為二 [2_(N，N-二甲氨基乙基)]醚或N-甲基嗎啉或N，N, N'， N'-甲基乙二胺或二氧六環(huán)中的任一種，所用的溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲 乙醚、甲丙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、異丁基乙基醚、甲苯、二 甲苯、二氯甲烷的任一種或任幾種的混合物；再將配體TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生 物和四異丙氧基鈦按摩爾比為Ti (OiPr)4/配體為15 25/1的比例在四氫呋喃中絡(luò)合得到 絡(luò)合物2 ；將絡(luò)合物2加入絡(luò)合物1中，室溫下充分攪拌，并按摩爾比為絡(luò)合物1 絡(luò)合物 2 醛為1. 0 3. 0 0. 02 1 1滴入底物醛，室溫下充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)淬 滅，依次萃取、干燥、除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品，再經(jīng)過純化處理后得到純的目的產(chǎn)物本發(fā)明的光學(xué)活性二級芳基醇的制備中所用的芳香基格氏試劑為芳烴基格氏試 劑或者雜環(huán)芳基格氏試劑，且芳烴基格氏試劑或者雜環(huán)芳基格氏試劑是溴代的格氏試劑或 者是氯代的格氏試劑。本發(fā)明所用的鹵化鋁可以是溴化鋁，也可以氯化鋁，或者可以是碘化鋁。本發(fā)明所用的底物醛為芳香基醛或者雜環(huán)芳基醛或者脂肪基醛。本發(fā)明中所用的配體TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物為R構(gòu)型的，或者為S 構(gòu)型的。 本發(fā)明中，在制備絡(luò)合物1時采用二 [2- (N，N- 二甲氨基乙基)]醚為鈍化劑，所用 的格氏試劑為溴代芳香烴格氏試劑，所用的鹵化鋁為氯化鋁，所用的溶劑為四氫呋喃；制備 絡(luò)合物2時所用的配體為H8-BINOL15本發(fā)明的光學(xué)活性二級芳基醇最佳制備方法是將格氏試劑、AlCl3和二 [2_(N， N-二甲氨基乙基)]醚按摩爾比為格氏試劑二 [2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚AlCl3 = 2.7 3.5 1在四氫呋喃中絡(luò)合，得到絡(luò)合物1 ；將配體H8-BINOL和四異丙氧基鈦在按摩 爾比為Ti (OiPr)4M8-BINOL = 17/1在四氫呋喃中絡(luò)合得到絡(luò)合物2 ；將絡(luò)合物2加入絡(luò)合 物1中，室溫下充分攪拌，并按摩爾比為絡(luò)合物1 絡(luò)合物2 醛為1.6 0.1 1滴入底 物醛。前述方法中配體H8-BINOL或者BINOL或者TADDOL可以是(S)構(gòu)型的，也可以是 (R)構(gòu)型的。本發(fā)明的優(yōu)點是沒有選擇目前常用的比較昂貴的鋅試劑和硼試劑，而是使用 格氏試劑這種成本低廉的試劑作為加成試劑；選擇簡單常用的者BINOL或者TADDOL或 H8-BINOL作為配體，且使用量小于或者等于底物的10%，從而極大地降低了手性二級醇類 化合物合成中的材料成本；而且本發(fā)明實施中不需要使用如高壓反應(yīng)釜這類復(fù)雜的設(shè)備， 從而降低了其設(shè)備成本；本發(fā)明的所有操作均是在室溫下進行，不需要如高溫或低溫這些耗能的條件，從而降低了其生產(chǎn)成本和能耗；本發(fā)明反應(yīng)時間短；操作簡單易行；更重要的是本發(fā)明得到的產(chǎn)物的產(chǎn)率和ee值都很高。本發(fā)明當(dāng)采用前述優(yōu)選制備方法反應(yīng)，可使所 得到的產(chǎn)物的產(chǎn)率和ee值達到了最高。
具體實施例方式下屬的實施例將有助于進一步理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。以下提供 本發(fā)明的一些最佳實施例實施例1 : (S)-I-苯基-I-萘甲醇的合成在250mL的圓底燒瓶中放入磁子，加入苯基格氏試劑的四氫呋喃溶液(69. OmL, 55. 3mmol)，充入氬氣密封后，慢慢加入AlCl3(2. 73g，20. 5mmol)的四氫呋喃溶液20mL。 室溫下攪拌12小時后，加入BDMAEE (13. 5mL, 71. 7mmol)。室溫攪拌30分鐘后，加入 (S) -H8-BINOL (377mg, 1. 28mmol)和 Ti (OiPr) 4 (6. 5mL，21. 8mmol)的 IOmL 四氫呋喃的混禾口 液。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘后，慢慢滴加50mL的1-萘甲醛(1. IAmL, 12. 8mmol)的四氫呋 喃溶液。反應(yīng)混合液在室溫下攪拌3小時后反應(yīng)完成。用50mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反 應(yīng)，用3X IOOmL的乙酸乙酯萃取水相。合并有機相，然后依次用IOmL飽和氯化鈉洗一次， 用Na2SO4干燥20分鐘，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去濾液的溶劑得到粗產(chǎn)物。用石油醚/乙酸 乙酯=8/1的溶劑為展開劑，過硅膠柱得到純的產(chǎn)物(S)-I-苯基-1-萘甲醇2. 82g，產(chǎn)率 94%,測得對映體過量值(ee值)為99%。ee值用HPLC測得或GC測定。[α ]D2° = -94(c =11. 3, EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s，1H)，6. 49 (s，1H)，7. 20-7. 50 (m，9H)， 7. 59-7. 63 (m, 1H)，7. 75-7. 89 (m, 1H)，7. 99-8. 04 (m, 1H)實施例2: (S)-I-(2-氯-苯基)苯甲醇的合成在5mL的圓底燒瓶中放入磁子，加入苯基格氏試劑的四氫呋喃溶液(1. lmL， 1. Ommol)，充入氬氣密封后，慢慢加入AlCl3 (53mg, 0. 4mmol)的四氫呋喃溶液0. 4mL。 室溫下攪拌12小時后，加入BDMAEE (0. 263mL, 1. 4mmol)。室溫攪拌30分鐘后，加入 (S) -H8-BINOL (7. 4mg，0. 025mmol)和 Ti (OiPr) 4(0. 127mL，0. 425mmol)的 ImL 四氫呋喃的混 和液。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘后，將2-氯-苯甲醛(0.0282mL，0.25mmol)緩慢滴加到反 應(yīng)混合液中。反應(yīng)混合液在室溫下攪拌3小時后反應(yīng)完成。用2mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)， 用3X IOmL的乙酸乙酯萃取水相。合并有機相，然后依次用ImL飽和氯化鈉洗一次，用Na2SO4 干燥20分鐘，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去濾液的溶劑得到粗產(chǎn)物。用石油醚/乙酸乙酯=8/1 的溶劑為展開劑，過硅膠柱得到純的產(chǎn)物⑶-l-(2-氯-苯基)苯甲醇，產(chǎn)率94%，測得對 映體過量值(ee值)為94%。ee值用HPLC或GC測得。[α ]D2° =-烈(c = 11. 9，EtOH)； 1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s，1H)，6. 21 (s，1H)，7. 16-7. 41 (m，7H)，7. 57 (dd，J = 7· 4， 1. 8Hz, 1Η)實施例3 : (S)-I-(3-甲氧基-苯基)苯甲醇的合成在5mL的圓底燒瓶中放入磁子，加入苯基格氏試劑的四氫呋喃溶液(1. lmL， 1. Ommol)，充入氬氣密封后，慢慢加入BDMAEE (0. 263mL, 1. 4mmol)，攪拌30min后，再 緩慢加入AlCl3(53mg，0.4mmol)的四氫呋喃溶液0. 4mL。室溫下攪拌12小時后，加入(S) -H8-BINOL (7. 4mg，0. 025mmol)和 Ti (OiPr) 4(0. 127mL，0. 425mmol)的 ImL 四氫呋喃的混 和液。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘后，將3-甲氧基-苯甲醛(0. 0282mL,0. 25mmol)緩慢滴加 到反應(yīng)混合液中。反應(yīng)混合液在室溫下攪拌3小時后反應(yīng)完成。用2mL飽和NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)， 用3X IOmL的乙酸乙酯萃取水相。合并有機相，然后依次用ImL飽和氯化鈉洗一次，用Na2SO4 干燥20分鐘，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去濾液的溶劑得到粗產(chǎn)物。用石油醚/乙酸乙酯=8/1 的溶劑為展開劑，過硅膠柱得到純的產(chǎn)物(S)-l-(3-甲氧基-苯基)苯甲醇，產(chǎn)率93%， 測得對映體過量值(ee值)為97%。ee值用HPLC或 GC測得。[α ]D2° = +7 (c = 23. 9， EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 29 (s，1H)，3. 77 (s，3H)，5. 79 (s，1H)，6. 77-6. 82 (m，1H)，
6.92-6. 96 (m, 2H)，7. 20-7. 40 (m, 6H)實施例4 (S)-I-(4-氟-苯基)苯甲醇的合成以4-氟苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率94 %，測得對映體 過量值(ee 值)為 97%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a]D2° = -10 (c = 19.6, EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 34 (s，1H)，5· 78 (s, 1H)，6· 96-7. 06 (m，2Η)，7· 24-7. 37 (m, 7Η)。實施例5 : (S)-I-(4-氯-苯基)苯甲醇的合成以4-氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率92 %，測得對映 體過量值(ee 值)為 96%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D2° =+4 (c = 24. 8，EtOH) ；1H 匪R(CDCl3, 200MHz) δ 2. 40 (s, 1H)，5. 76 (s, 1H)，7. 21-7. 36 (m, 9H)。實施例6 ⑶-1- (4-溴-苯基)苯甲醇的合成以4-溴苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率95 %，測得對映 體過量值(ee 值)為 ％%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D2° =+2 (c = 11. 3，EtOH) ；1H 匪R(CDCl3, 200MHz) δ 2. 50 (s, 1H)，5. 72 (s, 1H)，7. 19-7. 34(m，7H)。實施例7 (S)-I-(4-甲氧基-苯基)苯甲醇的合成以4-甲氧基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率95%，測得 對映體過量值(ee值)為95 %。ee值用HPLC或GC測得。[a ]D2° = -21 (c = 22. 4， EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 22 (s，1H)，3. 78 (s，3H)，5. 79 (s，1H)，6. 82-6. 89 (m，2H)，
7.22-7. 40 (m，8H)。實施例8 (S)-I-(3-甲基-苯基)苯甲醇的合成以3-甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率97%，測得對映 體過量值(ee值)為 96%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D2° =-15 (c = 17. 5，EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 29-2. 32(m，4H)，5· 77 (s, 1Η)，7· 05-7. 40 (m, 9Η)。實施例9 : (S)-I-(4-甲基-苯基)苯甲醇的合成以4-甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率94%，測得對映 體過量值(ee 值)為 97 %。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D2° = -6 (c = 20. 5，EtOH) ；1H 匪R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 31 (m，4H)，5. 76 (s，1H)，7. 10-7. 14 (m，2H)，7. 21-7. 37 (m，7H)。實施例10 (S)-I-(4-三氟甲基-苯基)苯甲醇的合成以4-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率95%，測得對 映體過量值(ee 值)為 98%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D2° = +18 (c = 19. 2，EtOH)； 1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 40 (s, 1H)，5. 86 (s, 1H)，7. 25-7. 37 (m, 5H)，7. 47-7. 61 (m, 4H)。
實施例11 (S，Ε)-1,3- 二苯基_3_丙烯醇的合成以(E)-肉桂醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率90%，測得對映體過量值(ee 值)為 86%。ee 值用 HPLC 或GC 測得。[a ]D2° =+5 (c = 22.0，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 05 (s，1Η)，5· 37 (d, J = 6. 4Hz, 1H)，6· 33(dd, J = 15. 8,6. 4Hz, 1Η)，6· 66 (d, J =15. 8Hz, 1Η)，7. 23-7. 47 (m, 10Η)實施例12 : (S)-I-苯基-2-萘甲醇的合成以2-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率96%，測得對映體過量 值(ee 值)為 95%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D2° = -14(c = 14. 0，Et0H) ；1H 匪 R (CDCl3, 200MHz) δ 2. 42 (s, 1H)，5. 95 (s, 1H)，7. 22-7. 50 (m, 8H)，7. 74-7. 86 (m, 4H)。實施例13 ⑶-1-(2-噻吩)苯甲醇的合成以2-噻吩甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率90%，測得對映體過 量值(ee 值)為 86%。ee 值用 HPLC 或GC測得。[α ]D20 =+1 (c = 7. l，EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 45 (s, 1Η)，6. 06 (s, 1Η)，6. 88-6. 97 (m, 2H)，7. 26-7. 49 (m, 6H)。實施例14 (R)-I-環(huán)己基-苯甲醇的合成以環(huán)己基甲醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率91%，測得對映體過量 值(ee 值)為 95%。ee 值用 HPLC或GC測得。[α ]D2。=+1 (c = 20. 0，EtOH) ；1H 匪R(CDCl3, 200MHz) δ 0. 88-1. 79 (m, 10H), 1. 88 (s, 1H), 1. 95-2. 02 (m, 1Η), 4. 34 (d, J = 7. OHz, 1Η), 7. 22-7. 37(m，5H)。實施例15 (R)-I-正葵基_苯甲醇的合成以正葵醛代替2-氯苯甲醛，合成過程同實施例2。產(chǎn)率91%，測得對映體過量值 (ee 值)為 94%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[α ]D2。=-13 (c = 5. 0，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 0. 84 (t，J = 6. 5Hz，3H)，1. 25-1. 36 (m, 14H)，1. 71-1. 77 (m, 2H)，1. 88 (s, 1H)， 4. 61 (dd, J = 1. 2，7. 2Hz, 1H)，7. 25-7. 35 (m, 5H)。實施例16 (S)-I-(2-萘)-1_萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以2-萘溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格氏試 齊U，合成過程同實施例2。產(chǎn)率92%，測得對映體過量值(ee值)為95%。ee值用HPLC或 GC 測得。[a ]D20 =-338 (c = 30. 4，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 89 (s, 1H) ,6. 49 (s, 1H)，7. 15-7. 43 (m, 6H)，7. 50-7. 54 (m, 1H)，7. 65-7. 82 (m, 6H)，7. 95-8. 00 (m, 1H) ； 13C (1Hj NMR (CDCl3, 50MHz) δ 73. 51,123. 93，124. 85，125. 12，125. 26，125. 54，125. 61,125. 90， 126. 03，126. 12，127. 58，128. 07，128. 15，128. 47，128. 68，130. 75，132. 82，133. 22，133. 88， 138. 62,140. 52ppm ；IR(neat) -JM, 1055,1388,1508,1569, 3052, 3371cm-1 ；HRMS calcd for C21H16O(Μ+Η-Η20) + 267. 1174，found :267. 1172。實施例17 : (R)-I-環(huán)己基-2-萘甲醇的合成以環(huán)己基甲醛代替2-氯苯甲醛，以2-萘溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格氏試 齊U，合成過程同實施例2。產(chǎn)率90%，測得對映體過量值(ee值)為98%。ee值用HPLC或 GC 測得。[a ]D20 = -136 (c = 17. 0，EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 0. 93-1. 43 (m，6H)， 1. 59-1. 81 (m, 4H)，1. 96-2. 05 (m, 2H)，4. 51 (s，1H)，7. 42-7. 51 (m, 3H)，7. 72-7. 86 (m, 4H)。實施例18 (S)-I-(3-甲基苯基)-1_萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以3-甲基苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格氏試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率93%，測得對映體過量值(ee值)為95%。ee值 用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D2CI =-178(c = 29. 1，EtOH) ；1H WR(CDC13，200MHz) δ 2. 27 (s, 3H)，2. 49 (s，1H)，6. 47 (s, 1H)，7. 05-7. 24 (m, 4H)，7. 40-7. 51 (m, 3H)，7. 62-7. 65 (m, 1H)， 7. 78-7. 84(m，2H)，7· 80-8. 05 (m, 1H) ；13C (1Hj NMR (CDCl3, 50MHz) δ 21. 44,73. 58，123. 96， 124. 12，124. 52，125. 30，125. 52，126. 07，127. 67，128. 35，128. 38，128. 42，128. 70，130. 70， 133. 89，138. 15，138. 87，143. IOppm ；IR(neat) :781，1053，1598, 2921, 3341cm-1 ；HRMS calcd for C18H16O(M+H_H20) + 231. 1174，found 231. 1163。
實施例19 (R)-I-(3-甲氧基苯基)苯甲醇的合成以苯甲醛代替2-氯苯甲醛，以3-甲氧基苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格 氏試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率90%，測得對映體過量值(ee值)為92%。ee值用HPLC 或 GC 測得。[a ]D20 = -6(c = 25. l,EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 29 (s, 1H), 3. 77 (s, 3Η)，5. 79 (s，1Η)，6. 77-6. 82 (m, 1H)，6. 92-6. 96 (m, 2H)，7. 20-7. 40 (m, 6H)。實施例20 (R)-I-(3-甲氧基苯基)-1_(4_甲基苯基)甲醇的合成以4-甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，以3-甲氧基苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴 化鎂格氏試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率90%，測得對映體過量值(ee值)為92%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D20 = +59 (c = 28. 5,Et0H) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 31 (br, 4H)，3. 76 (s，3H)，5. 73 (s, 1H)，6. 75-6. 81 (m, 1H)，6. 90-6. 94 (m, 2H)，7. 10-7. 26 (m, 5H)。實施例21 (S)-I-(4-甲基苯基)-1_萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-甲基苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂 格氏試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率96%，測得對映體過量值(ee值)為96%。ee值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D20 = -165 (c = 36. 0,Et0H) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 0. 88-1. 79 (m, 10H)，1. 88 (s，1H)，1. 95-2. 02 (m, 1H)，4. 34 (d, J = 7. OHz, 1H)，7. 22-7. 37 (m, 5H)。實施例22: (S)-I-(4-氟苯基)-1-(1_萘基)甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氟苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格氏 試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率94%，測得對映體過量值(ee值)為99%。ee值用HPLC或 GC 測得。[α ]D20 = -229 (c = 25.1, EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 72 (s, 1H) ,6. 36 (s, 1H)，6. 89-7. 54 (m, 6H)，7. 75-7. 85 (m, 3H)。實施例23: (S)-I-(4-氟苯基)-1_ (2-萘基)甲醇的合成以2-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氟苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格氏 試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率96%，測得對映體過量值(ee值)為98%。ee值用HPLC 或GC測得。[a]D2CI = -37(c = 30.9，Et0H) ；1H WR(CDC13，200MHz) δ 2. 71 (s, 1H), 5. 85 (s, 1H)，6. 90-7. 02 (m, 2H)，7. 20-7. 35 (m, 3H)，7. 40-7. 49 (m, 2H)，7. 72-7. 80 (m, 4H)。實施例24 (S)-I-(4-氟苯基)-1_苯甲醇的合成以苯甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氟苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格氏試 齊U，合成過程同實施例2。產(chǎn)率93%，測得對映體過量值(ee值)為95%。ee值用HPLC或 GC 測得。[a ]D20 = +9(c = 17. 3, EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 34 (s, 1H), 5. 78 (s, 1Η)，6. 96-7. 06 (m, 2Η)，7. 24-7. 37 (m, 7H)。實施例25: (S)-I-(4-氯苯基)-l-(l-萘基)甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氯苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂格氏試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率92%，測得對映體過量值(ee值)為95%。ee值用HPLC或 GC 測得。[α ]D20 = -262 (c = 30. 2, EtOH) ；1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 54 (s, 1H) ,6. 40 (s, 1H)，7. 22-7. 28 (m, 4H)，7. 40-7. 55 (m, 4H)，7. 78-7. 96 (m, 3H)。實施例26 (S)-I-(4-氯苯基)-1_(2_噻吩)甲醇的合成以2-噻吩甲醛代替2-氯苯甲醛，以4-氯苯基溴化鎂格氏試劑代替苯基溴化鎂 格氏試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率95%，測得對映體過量值(ee值)為97%。ee值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D20 = +19 (c = 28. 9, EtOH) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 56 (s, 1H), 6. 00 (s，1Η)，6. 85-6. 88 (m, 1H)，6. 91 (dd, J = 5，3. 6Hz，1H)，7. 25-7. 39 (m, 5H)。實施例27 (S)-I-(5-苯并呋喃)-l-萘甲醇的合成以1-萘甲醛代替2-氯苯甲醛，以5-溴代苯并呋喃格氏試劑代替苯基溴化鎂格 氏試劑，合成過程同實施例2。產(chǎn)率83%，測得對映體過量值(ee值)為87%。ee值用 HPLC 或 GC 測得。[a ]D20 = -153 (c = 30. 3,Et0H) ；1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 60 (s, 1H), 6. 57(s，1Η)，6. 64-6. 66(m，1Η)，7. 22-7. 57(m，8H)，7. 65(d，J = 7Hz，1Η)，7. 77-7. 86 (m， 2H) ,7. 95-8. 00 (m, 1H) ；13C (1Hj NMR (CDCl3, 50MHz) δ 73. 64，106. 71,111. 34, 119. 82， 123. 75，123. 96，124. 36，125. 29，125. 51，126. 06，127. 51，128. 35，128. 71,130. 60，133. 89， 137.94，139. 03，145. 41，154. 42ppm ；IR(neat) :781，1029，1382，1740,2920,3362cm-1 ；HRMS calcd for C19H14O2 (Μ+Η_Η20) + 257. 0966，found 257. 0962。實施例28 (S)-BINOL催化的⑶_1-(2_氯-苯基)苯甲醇的合成以(S) -BINOL代替(S) -H8-BINOL,合成過程同實施例2。產(chǎn)率91 %，測得對映體過 量值(ee 值)為 79%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s, 1H),
6.21 (s，1H)，7. 16-7. 41 (m, 7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz, 1H)。實施例29 (S) -BINOL的一個衍生物3，3’ - 二甲基-BIN0L催化的 (S)-I-(2-氯-苯基)苯甲醇的合成以(S)-3，3，_二甲基-BINOL代替(S)-H8-BINOL,合成過程同實施例2。產(chǎn)率85%， 測得對映體過量值(ee值)為13%。ee值用HPLC或GC測得。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39(s，lH)，6. 21(s，lH)，7. 16-7. 41 (m，7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz，1H)。實施例30 =TADDOL催化的⑶(2-氯-苯基)苯甲醇的合成以TADDOL代替H8-BINOL,合成過程同實施例2。產(chǎn)率72%，測得對映體過量值(ee 值)為 0%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s，1H)，6. 21 (s，1H)，
7.16-7. 41 (m, 7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz, 1H)。實施例31 :NMM鈍化下的⑶_1_(2_氯-苯基)苯甲醇的合成以(S)-BINOL代替H8-BINOL,以NMM代替BDMAEE，合成過程同實施例2。產(chǎn)率93%， 測得對映體過量值(ee值)為52%。ee值用HPLC或GC測得。1H NMR (CDCl3, 200MHz) δ 2. 39(s，lH)，6. 21(s，lH)，7. 16-7. 41 (m，7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz，1H)。實施例32 : (R)-BINOL催化的(R)(2_氯-苯基)苯甲醇的合成以(R) -BINOL代替(S) -H8-BINOL,合成過程同實施例2。產(chǎn)率89%，測得對映體過 量值(ee 值)為 78%。ee 值用 HPLC 或 GC 測得。1H NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2. 39 (s, 1H), 6. 21 (s，1H)，7. 16-7. 41 (m, 7H)，7. 57 (dd, J = 7. 4，1. 8Hz, 1H)。本發(fā)明相關(guān)的試驗中，制備絡(luò)合物1曾采用了其它的鹵化鋁，不同的格氏試劑，所用的溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲級四氫呋喃、甲乙醚、甲丙醚，甲基叔丁基甲醚、甲苯、二甲 苯、二氯甲烷的任一種或任幾種的混合物，格氏試劑、鹵化鋁和鈍化劑的加入量為摩爾比等 于格氏試劑鈍化劑鹵化鋁為1.0 4. 5 1.0 4. 5 1，分別使用了二 [2-(N，N-二 甲氨基乙基)]醚或N-甲基嗎啉或N，N，N' ,N'-甲基乙二胺或二氧六環(huán)為鈍化劑；制備絡(luò) 合物2時以BINOL或TADDOL為配體，TADDOL或者BINOL和四異丙氧基鈦的摩爾比為15 25/1 ；所得到的絡(luò)合物1與絡(luò)合物2與醛的比例為1.0 3.0 0.02 0.50 1，均可得 與前述實施例相同的 結(jié)果，但其產(chǎn)物的產(chǎn)率和/或ee值將低于前述實施例。
權(quán)利要求
光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是將芳香基格氏試劑、鹵化鋁和鈍化劑按摩爾比為格氏試劑∶鈍化劑∶鹵化鋁為1.0～4.5∶1.0～4.5∶1加入溶劑中反應(yīng)得到絡(luò)合物1，所用的鈍化劑為二[2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚或N-甲基嗎啉或N，N，N′，N′-甲基乙二胺或二氧六環(huán)中的任一種，所用的溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲乙醚、甲丙醚、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、正丁醚、乙二醇二甲醚、異丁基乙基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷的任一種或任幾種的混合物；再將配體TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物和四異丙氧基鈦按摩爾比為Ti(OiPr)4/配體為15～25/1的比例在四氫呋喃中絡(luò)合得到絡(luò)合物2；將絡(luò)合物2加入絡(luò)合物1中，室溫下充分攪拌，并按摩爾比為絡(luò)合物1∶絡(luò)合物2∶醛為1.0～3.0∶0.02～1∶1滴入底物醛，室溫下充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)淬滅，依次萃取、干燥、除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品，再經(jīng)過純化處理后得到純的目的產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是芳香基格氏試劑 為芳烴基格氏試劑或者雜環(huán)芳基格氏試劑，且芳烴基格氏試劑或者雜環(huán)芳基格氏試劑是溴 代的格氏試劑或者是氯代的格氏試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是鹵化鋁是指溴化 鋁或者氯化鋁或者碘化鋁。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是所用的底物醛為 芳香基醛或者雜環(huán)芳基醛或者脂肪基醛。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的任一個光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是配體 TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物為R構(gòu)型或者為S構(gòu)型。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是制備絡(luò)合物1 時采用二 [2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚為鈍化劑，所用的格氏試劑為溴代芳香烴格氏試劑， 所用的鹵化鋁為氯化鋁，所用的溶劑為四氫呋喃；制備絡(luò)合物2時所用的配體為H8-BINOL15
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是將格氏試劑、 AlCl3和二 [2-(N，N-二甲氨基乙基)]醚按摩爾比為格氏試劑二 [2-(N，N-二甲氨基乙 基)]醚AlCl3 = 2. 7 3. 5 1在四氫呋喃中絡(luò)合，得到絡(luò)合物1 ；將配體H8-BINOL和 四異丙氧基鈦在按摩爾比為Ti (OiPr)4M8-BINOL = 17/1在四氫呋喃中絡(luò)合得到絡(luò)合物2 ； 將絡(luò)合物2加入絡(luò)合物1中，室溫下充分攪拌，并按摩爾比為絡(luò)合物1 絡(luò)合物2 醛為 1.6 0. 1 1滴入底物醛。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是所用的配體為 (s)h8-binol。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是所用的配體為 (r)h8-binol。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的光學(xué)活性二級芳基醇的制備方法，其特征是所用的鹵化鋁是氯化鋁。
全文摘要
本發(fā)明公開具手性的二級醇類化合物的合成方法。本發(fā)明方法是將芳香基格氏試劑、鹵化鋁和鈍化劑加入溶劑中反應(yīng)得到絡(luò)合物1；再將配體TADDOL或者BINOL或者BINOL衍生物和四異丙氧基鈦在四氫呋喃中絡(luò)合得到絡(luò)合物2；將絡(luò)合物2加入絡(luò)合物1中，室溫下充分攪拌，并按摩爾比為絡(luò)合物1∶絡(luò)合物2∶醛為1.0～3.0∶0.02～1∶1滴入底物醛，室溫下充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)淬滅，依次萃取、干燥、除去溶劑后得到產(chǎn)物粗品，再經(jīng)過純化處理后得到純的目的產(chǎn)物。
文檔編號C07C33/18GK101844958SQ201010188258
公開日2010年9月29日 申請日期2010年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日
發(fā)明者卓芳芳, 楊永新, 樊新元, 達朝山 申請人:蘭州大學(xué)