專利名稱：一種氯吡格雷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，具體地說是一種氯吡格雷的制備方法。
背景技術(shù)：
氯吡格雷(Clopidogrel)，化學(xué)名(S) - α - (2_氯苯基)_6，7_ 二氫噻吩并 [3,2-c]卩比啶-5 (4H)-乙酸甲酯，英文名 methyl (+) - (S) - α - (o-2chlorophenyl) -6, 7-dihydrothieno[3，2-c]pyridine-5(4H)-acetate，系一種血小板抑制劑，由法國賽諾菲 (Sanofi)公司于1986年研究開發(fā)成功，臨床用其硫酸鹽，商品名Plavix(波立維)。氯吡
格雷的結(jié)構(gòu)式如下
關(guān)于氯吡格雷的合成方法較多，美國專利US5036156報(bào)道α -溴(2_氯)苯乙酸 甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶進(jìn)行SN2取代反應(yīng)生成(士)_氯吡格雷，然后在 丙酮中用(-)_樟腦磺酸拆分制得(+)_氯吡格雷。該路線工藝比較簡單，原料價(jià)廉易得，但 其使用的起始原料α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯具有極強(qiáng)的催淚性，環(huán)保性較差，不利于工業(yè) 化生產(chǎn)。美國專利US5132435以鄰氯扁桃酸拆分制得的R-鄰氯扁桃酸為原料，甲酯化后與 苯磺酰氯反應(yīng)生成具有強(qiáng)離去基團(tuán)(-OSO2Ph)的手性中間體，然后與4，5，6，7_四氫噻吩并 [3,2-c]吡啶在碳酸鉀的催化下發(fā)生雙分子取代反應(yīng)，構(gòu)型翻轉(zhuǎn)生成氯吡格雷。該路線反 應(yīng)條件溫和，環(huán)保性較好，但最后產(chǎn)物氯吡格雷的光學(xué)純度只有90%，需要再次進(jìn)行純化處 理，且成本也較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一條反應(yīng)條件溫和、環(huán)保性較好、反應(yīng)收率高、最終產(chǎn)品光學(xué) 純度高達(dá)99. 5%以上、適合工業(yè)化生產(chǎn)的氯吡格雷制備方法。為此，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案如下一種氯吡格雷的制備方法，其步驟如下a)以式(II )化合物R，S-鄰氯扁桃酸為起始原料與甲醇反應(yīng)生成式(III )化合 物R，S-鄰氯扁桃酸甲酯；b)將步驟a)所得的化合物R，S-鄰氯扁桃酸甲酯與苯磺酰氯化合物在堿性催化 劑作用下反應(yīng)生成式(IV)化合物2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯，所述的堿性催化
劑為三乙胺、三正丙胺、二正丙胺等；C)在堿性條件下(如在碳酸鉀等弱堿性溶液中)，步驟b)所得的化合物2-苯磺 酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽發(fā)生SN2取代反應(yīng)，生成式(V )化合物R，S-氯吡格雷；d)以拆分溶液作為介質(zhì)，將步驟C)所得的化合物R，S-氯吡格雷用拆分劑拆分， 然后游離制得S-氯吡格雷(I )。反應(yīng)路線如下 VI其中，反應(yīng)步驟a)中，R，S-鄰氯扁桃酸在酸性催化劑(如濃硫酸)作用下與甲醇 發(fā)生酯化反應(yīng)，生成式R，S-鄰氯扁桃酸甲酯(III)。原料R，S-鄰氯扁桃酸的成本按現(xiàn)有 市場價(jià)格只有R-鄰氯扁桃酸的一半不到。反應(yīng)步驟b)中，所述的苯磺酰氯可以用甲基磺酰氯或甲基苯磺酰氯代替，優(yōu)選苯 磺酰氯，其得到的收率最為理想。反應(yīng)步驟c)中，將2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯(IV)與4，5，6，7_四氫 噻吩并吡啶鹽酸鹽加入有機(jī)溶劑和水的混合物中，在堿性條件下于30 110°C時(shí)反應(yīng)3 10小時(shí)，制得R，S-氯吡格雷(V )，所述的有機(jī)溶劑為氯仿、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁 酯中的一種或二種以上的混合物，其與水的體積比為1-5 1。反應(yīng)步驟d)中，所述的拆分溶劑為丙酮、甲基叔丁基醚、水中的一種或二種以上 的混合物，反應(yīng)溫度為15 40°C，反應(yīng)時(shí)間為10 15小時(shí)；酸性拆分劑為酒石酸、㈠-樟 腦磺酸或扁桃酸；游離時(shí)所用的無機(jī)堿為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。本發(fā)明具有以下有益效果1)采用了固態(tài)物料R，S-鄰氯扁桃酸為起始反應(yīng)原料，環(huán)保性極好，為清潔生產(chǎn)奠 定了基石出；2)本發(fā)明將R，S-鄰氯扁桃酸作為反應(yīng)原料，生產(chǎn)成本低且省去了原料的拆分步 驟，雖然本發(fā)明最后一步涉及拆分，但綜合的生產(chǎn)成本仍低于以R-鄰氯扁桃酸為原料的現(xiàn) 有生產(chǎn)方法，且本發(fā)明最后不需要純化就能達(dá)到高純度，光學(xué)純度在99. 5%以上；3)各步反應(yīng)都是在較低的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，便于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，且在制備 R，S-鄰氯扁桃酸甲酯、2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯、R，S-氯吡格雷的各步反應(yīng) 中，摩爾收率均大于90 %，實(shí)現(xiàn)了資源的有效利用。下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1a)R, S-鄰氯扁桃酸甲酯(III)的合成 將20. 5g R，S-鄰氯扁桃酸(0. 1 lmol)、130ml甲醇和4g濃硫酸投入反應(yīng)瓶中，升 溫至60 65°C，保溫反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，回收甲醇至干，往油狀物殘留物中加入IOOml 二氯 甲烷和40ml碳酸鉀水溶液(15% )，水洗，靜置，分出有機(jī)層以供下步反應(yīng)使用。b)化合物2-苯磺酸基-2 (2-氯苯基)乙酸甲酯(IV )的合成往步驟a)制得的R，S-鄰氯扁桃酸甲酯二氯甲烷溶液中，加入30g三正丙胺 (0.21mol)，攪拌，用冷凍鹽水降溫至0 5°C，緩慢滴加25g苯磺酰氯(0. 14mol)，保溫反應(yīng) 約3h至反應(yīng)完全。畢，往反應(yīng)體系中加入10ml30%鹽酸，攪洗，靜置、分層，油層水洗至pH 6 7。畢，回收二氯甲烷至干，得到34g油狀物(IV) (0. lOmol)，操作a)與b)兩步反應(yīng)的 累積摩爾收率為90.9%。c) R，S-氯吡格雷(V )的合成往步驟b)制得的34g油狀物(IV) (0. IOmol)中加入IOOm乙酸正丙酯、94g碳酸鉀 水溶液(30% )、30g噻吩吡啶鹽酸鹽(0. 17mol)，于20 30°C時(shí)攪拌lh，然后升溫至80 85°C，保溫反應(yīng)4h。畢，冷卻，靜置、分層，油層充分水洗，分去水層，油層減壓蒸餾，回收乙酸 正丙酯至干，得30. Ig R，S-氯吡格雷游離堿(0. 093mol)，摩爾收率93. 6%。d) S-氯吡格雷的合成(I )往步驟c)中30. Ig R，S-氯吡格雷游離堿(0. 093mol)中加入120ml丙酮，攪拌 溶解，然后加入23g左旋樟腦磺酸(0. 099mol)，在30 35°C時(shí)析晶10h。畢，抽濾，IOml丙 酮漂洗濾餅，70°C下常壓干燥。將干燥后的左旋樟腦磺酸氯吡格雷于堿性條件下游離，得到 10. Ig S-氯吡格雷(0. 031mol)，摩爾收率33. 55%，產(chǎn)品的光學(xué)純度為99. 6%。實(shí)施例2a)R, S-鄰氯扁桃酸甲酯的合成(III)該步反應(yīng)同實(shí)施例1b)化合物2-甲苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV)往上述反應(yīng)所得的R，S_鄰氯扁桃酸甲酯中，加入25g三乙胺(0. 25mol)，攪拌，通 冷凍鹽水降溫至0 5°C，開始滴加對35g甲苯磺酰氯溶液(0. 18mol)，保溫反應(yīng)3h，TLC控 制反應(yīng)終點(diǎn)。畢，加入鹽酸水溶液，攪洗，靜置、分層，水洗油層至PH 6 7。畢，回收二氯甲 烷，得到36g油狀物(0. lOmol)，兩步反應(yīng)累積摩爾收率92%，產(chǎn)品液相含量97.9%。c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反應(yīng)所得式IV中加入100ml乙酸丁酯、94g碳酸鉀水溶液(30% )、30g噻吩 吡啶鹽酸鹽(0. 17mol)，于20 30°C時(shí)攪拌lh，然后升溫至90°C，保溫反應(yīng)3h。畢，靜置、分 層，水洗油層，分出油層，蒸餾回收乙酸正丁酯至干，得30. 5g R，S-氯吡格雷(0.094mol)， 摩爾收率93. 9%d) S-氯吡格雷的合成(I )向步驟c)制得的30. 5g R，S-氯吡格雷游離堿(0. 094mol)中加入IOOrnl丙酮與 5g水的混合液和23g左旋樟腦磺酸(0. 099mol)，在26°C時(shí)保溫析晶12h。畢，抽濾，IOml丙酮漂洗，70°C下常壓干燥得左旋樟腦磺酸氯吡格雷。將干燥后的左旋樟腦磺酸氯吡格雷 于堿性條件下游離，得到9. 15g S-氯吡格雷油狀物(0. 028mol)，摩爾收率30%，光學(xué)純度 99. 8%。實(shí)施例3a)R, S-鄰氯扁桃酸甲酯的合成(III)該步反應(yīng)同實(shí)施例1b)化合物2-甲苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )該步反應(yīng)同實(shí)施例2 c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反應(yīng)所得式IV中加入IOOml氯仿、94g碳酸鉀水溶液(30% )、30g噻吩吡啶 鹽酸鹽(0. 17mol)，于20 30°C攪拌lh，然后升溫至50°C，保溫反應(yīng)6h。畢，靜置、分層， 水洗油層，分出油層，蒸餾回收氯仿至干，得到29. 3gR，S-氯吡格雷(0.091mol)，摩爾收率 90. 1%d) S-氯吡格雷的合成(I )向步驟c)制得的29. 3g R，S-氯吡格雷游離堿(0. 091mol)中加入IOOml丙酮與 50ml甲基叔丁基醚的混合液和23g左旋樟腦磺酸(0. 099mol)，于38°C時(shí)保溫析晶14h。畢， 抽濾，IOml丙酮漂洗，70°C下常壓干燥得左旋樟腦磺酸氯吡格雷。將干燥后的左旋樟腦磺酸 氯吡格雷與堿液中游離，得到8. 73g S-氯吡格雷油狀物(0.027mol)，摩爾收率29.8%，光 學(xué)純度99. 5%0實(shí)施例4a)R, S-鄰氯扁桃酸甲酯的合成(III)該步反應(yīng)同實(shí)施例1b)化合物2-甲苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )往上述反應(yīng)所得的R，S_鄰氯扁桃酸甲酯中，加入25g 二正丙胺(0. 25mol)，攪拌， 通冷凍鹽水降溫至0 5°C，開始滴加35g對甲苯磺酰氯溶液(0. 18mol)，保溫反應(yīng)2h，TLC 控制反應(yīng)終點(diǎn)。畢，加入稀鹽酸，攪洗，靜置、分層，水洗油層至PH值6 7。畢，回收二氯甲 烷溶劑至干，得到34. 5g式(IV)油狀物(0. 097mol)，兩步反應(yīng)累積摩爾收率88.2%，產(chǎn)品 液相含量98.9%。c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反應(yīng)所得式IV油狀物中加入IOOml乙酸丁酯、74g碳酸鉀水溶液(30% )、 25g噻吩吡啶鹽酸鹽(0. 143mol)，于20 30°C時(shí)攪拌lh，然后升溫至95°C，保溫反應(yīng)2h。 畢，靜置、分層，水洗油層，分出油層，蒸餾回收乙酸正丁酯至干，得到28. 7g R，S-氯吡格雷 游離堿(0. 089mol)，摩爾收率92. 0%。d) S-氯吡格雷的合成(I )向步驟c)制得的28. 7gR，S-氯吡格雷游離堿(0. 089mol)中加入IOOml甲基叔 丁基醚和IOml水的混合液和23g左旋樟腦磺酸(0. 099mol)，然后在30°C下保溫析晶15h。 畢，抽濾，IOml甲基叔丁基醚漂洗，70°C下常壓干燥得左旋樟腦磺酸氯吡格雷。將干燥后的 左旋樟腦磺酸氯吡格雷于堿液中游離，得到9. 7g S-氯吡格雷油狀物(0.03mo)，摩爾收率 33. 8%，光學(xué)純度99.5%。
實(shí)施例5a)R, S-鄰氯扁桃酸甲酯的合成(III)該步反應(yīng)同實(shí)施例1b)化合物2-苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )往上述反應(yīng)所得的R，S_鄰氯扁桃酸甲酯中，加入30g三正丙胺(0. 21mol)，攪拌， 通冷凍鹽水降溫至0 5°C，開始滴加30g苯磺酰氯(0. 17mol)，保溫反應(yīng)5h，TLC控制反應(yīng) 終點(diǎn)。畢，加入稀鹽酸，攪洗，靜置、分層，水洗油層至PH值6 7。畢，蒸餾回收二氯甲烷溶 劑至干，得34. 8g式(IV)油狀物(0. lOlmol)，兩步反應(yīng)累積摩爾收率92.8%，產(chǎn)品液相含 量 98. 8%。c) R，S-氯吡格雷的合成(V )
往上述反應(yīng)所得式IV化合物中加入IOOml乙酸正丙酯、IOOg碳酸鉀水溶液(30% ) 和35g噻吩吡啶鹽酸鹽(0. 20mol)，于20 30°C攪拌lh，然后升溫至85°C，保溫反應(yīng)4h。 畢，靜置、分層，水洗油層，分出油層，蒸餾回收乙酸正丙酯至干，得到30. 7g R，S-氯吡格雷 游離堿(0. 095mol)，摩爾收率93. 5%d) S-氯吡格雷的合成(I )向步驟c)制得的30. 7gR，S-氯吡格雷游離堿(0. 095mol)中加入120ml丙酮和 23g左旋樟腦磺酸(0. 099mol)，然后在30°C下保溫析晶15h。畢，抽濾，IOml丙酮漂洗，70°C 下常壓干燥得左旋樟腦磺酸氯吡格雷。將干燥后的左旋樟腦磺酸氯吡格雷于堿液中游離， 得到10.4g S-氯吡格雷油狀物(0.032mol)，摩爾收率33.7%，光學(xué)純度99.5%。實(shí)施例6a)R, S-鄰氯扁桃酸甲酯的合成(III)該步反應(yīng)同實(shí)施例1b)化合物2-苯磺酸基_2 (2-氯苯基)乙酸甲酯的合成(IV )該步反應(yīng)同實(shí)施例5c) R，S-氯吡格雷的合成(V )往上述反應(yīng)所得式IV中加入IOOml乙酸丁酯、74g碳酸鉀水溶液(30% )和25g 噻吩吡啶鹽酸鹽(0. 143mol)，于20 30°C攪拌lh，然后升溫至90°C，保溫反應(yīng)5h。畢，靜 置、分層，水洗油層，分出油層，蒸餾回收乙酸正丁酯至干，得到30. 4g R，S-氯吡格雷油狀物 (0. 095mol)，摩爾收率 92. 8% 0d) S-氯吡格雷的合成(I )向步驟c)制得的30. 4g R，S-氯吡格雷游離堿(0. 095mol)中加入120ml丙酮和 25g左旋樟腦磺酸(0. IOSmol)，然后在35°C下保溫析晶15h。畢，抽濾，IOml丙酮漂洗，70°C 下常壓干燥得左旋樟腦磺酸氯吡格雷。將干燥后的左旋樟腦磺酸氯吡格雷于堿液中游離， 得到9.4g S-氯吡格雷油狀物(0.029mol)，摩爾收率30.7%，光學(xué)純度99.7%。以上所述，僅是本發(fā)明具有代表性的實(shí)施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的 限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均 落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
一種氯吡格雷的制備方法，其包括以下步驟a)以化合物R，S-鄰氯扁桃酸為起始原料，其與甲醇反應(yīng)生成化合物R，S-鄰氯扁桃酸甲酯；b)所述的R，S-鄰氯扁桃酸甲酯與苯磺酰氯在堿性催化劑作用下反應(yīng)生成化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯；c)所述的2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯與4，5，6，7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽在堿性條件下發(fā)生SN2取代反應(yīng)生成化合物R，S-氯吡格雷；d)化合物R，S-氯吡格雷于拆分溶劑中用酸性拆分劑拆分，然后游離制得S-氯吡格雷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的R，S-鄰氯扁桃酸在酸性催化 劑作用下與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于b步中，所述的苯磺酰氯用甲基磺酰氯 或甲基苯磺酰氯代替，與R，S-鄰氯扁桃酸甲酯反應(yīng)后得到相應(yīng)的磺?；衔?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于c步中，將2-苯磺酸基-2(2-氯苯基) 乙酸甲酯和4，5，6，7_四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽加入有機(jī)溶劑與水的混合液中，反應(yīng)3 10 小時(shí)，反應(yīng)溫度為30 110°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為氯仿、乙酸乙酯、乙 酸正丙酯、乙酸丁酯中的一種或二種以上的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于d步中，所述的拆分溶劑為丙酮、甲基 叔丁基醚、水中的一種或二種以上的混合物，反應(yīng)溫度為15 40°C，反應(yīng)時(shí)間為10 15小 時(shí)；酸性拆分劑為酒石酸、(-)_樟腦磺酸或扁桃酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于d步中，游離時(shí)所用的無機(jī)堿為堿金屬 或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯吡格雷的制備方法。目前的合成方法中，有的環(huán)保性較差，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；有的最終產(chǎn)品光學(xué)純度較低，且成本較高。本發(fā)明采用的技術(shù)方案為將化合物R，S-鄰氯扁桃酸與甲醇反應(yīng)生成R，S-鄰氯扁桃酸甲酯，接著與苯磺酰氯在堿性催化劑作用下反應(yīng)生成2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，然后與4，5，6，7-四氫噻吩并吡啶鹽酸鹽在堿性條件下發(fā)生SN2取代反應(yīng)生成R，S-氯吡格雷游離堿，在拆分溶劑中用拆分劑拆分、游離制得氯吡格雷。本發(fā)明合成路線的反應(yīng)條件溫和，使用的反應(yīng)底物環(huán)保型較好，各步反應(yīng)收率高，最終產(chǎn)品光學(xué)純度高達(dá)99.5％以上，可實(shí)現(xiàn)清潔化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101845050SQ20101018851
公開日2010年9月29日 申請日期2010年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日
發(fā)明者丁衛(wèi)東, 張永塘, 梁水東 申請人:上虞京新藥業(yè)有限公司