專利名稱：一種制備鄰肼基苯甲腈的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種自由基清除劑中間體的合成方法， 尤其涉及一種改進的制備鄰胼基苯甲腈的方法。
背景技術(shù)：
依達拉奉(edaravone)，化學(xué)名為2，4_ 二氫_5_甲基_2_苯基_3H_吡唑_3_酮， 是由日本Mitsubishi-Tokyo公司研制開發(fā)的自由基清除劑，于2001年4月首次在日本上 市，商品名Radicut，臨床用于改善腦卒中急性期出現(xiàn)的神經(jīng)癥狀、日常生活的動作及功能 障礙。腦神經(jīng)保護是腦卒中治療的重要環(huán)節(jié)，日本最新的腦卒中治療指南中首次根據(jù)循證 醫(yī)學(xué)的證據(jù)推薦使用腦保護劑依達拉奉，為腦卒中的治療注入了新的生機。本品不影響血 液凝固及血液纖維蛋白，治療譜較廣，可治療腦血栓及有出血傾向的卒中，而現(xiàn)有抗凝血藥 則對此無效。在此基礎(chǔ)上，苯并噁嗪并吡唑類化合物(俗稱泰瑞拉奉)通過引入新的活性 基團跟依達拉奉具有高度的結(jié)構(gòu)擬合性，有望在腦卒中治療上實現(xiàn)新的突破。目前有關(guān)泰瑞拉奉及其中間體的報道較少，具有代表性的文獻是沈磊，楊文革，胡永紅，陸修濤.鄰胼基苯甲腈的合成研究[J]廣東化工，2009， 36(10) :46 47。所述文獻提供的方法是冰浴下制備重氮鹽溶液，并在0°C下滴加到配置 好的氯化亞錫鹽酸溶液中攪拌反應(yīng)過夜，得到白色沉淀，抽濾，濾餅用大量的飽和氯化鈉溶 液沖洗后紅外干燥，得到白色粉末固體鄰胼基苯甲腈鹽酸鹽。再將鄰胼基苯甲腈鹽酸鹽加 水完全溶解，用25%的NaOH溶液進行中和，調(diào)pH = 8 9，得絮狀沉淀，抽濾，所得產(chǎn)品用 二氯甲烷純化，乙醇重結(jié)晶。即得鄰胼基苯甲腈。上述反應(yīng)步驟繁瑣，且多一步紅外干燥過程，此過程能耗高，不僅使成本增加，而 且延長了反應(yīng)周期，并且采用氯化亞錫作為還原劑，不僅價格昂貴，而且中間產(chǎn)物鄰胼基苯 甲腈鹽酸鹽的處理相對較為繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備鄰胼基苯甲腈的方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的反應(yīng)步驟 繁瑣、反應(yīng)周期過長且成本較高的問題。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案，一種制備鄰胼基苯甲腈的方法，包括如下步驟(1)重氮化反應(yīng)將鄰氨基苯腈加入強酸性體系中，低溫攪拌滴加亞硝酸鹽溶液 進行重氮化反應(yīng)，控制反應(yīng)體系溫度_5°C 10°C，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)15 20分鐘，得鄰 氨基苯腈的重氮化反應(yīng)中間體，其中鄰氨基苯腈與亞硝酸鹽的摩爾比為1 1 1. 5 ；(2)還原反應(yīng)將上述重氮化反應(yīng)中間體于強酸體系中，細流加入到適當還原劑 中，反應(yīng)溫度為20 100°C，反應(yīng)時間2 3小時，過濾，調(diào)節(jié)pH至中性得到沉淀，過濾、重 結(jié)晶即得鄰胼基苯甲腈。針對現(xiàn)有技術(shù)中泰瑞拉奉中間體制備方法的不足，本發(fā)明提供一種改進的泰瑞拉奉中間體鄰胼基苯甲腈的制備方法。該方法簡便易行，能耗少、成本低，生產(chǎn)周期大為縮短， 并能獲得收率高、純度好且符合質(zhì)量要求的鄰胼基苯甲腈，整體工藝更為適合工業(yè)化生產(chǎn)。進一步地，所述還原劑或為活潑的金屬單質(zhì)如Na、Al、Zn或Fe中的一種或幾種； 或硫化物如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或兩種的混合物。所述還原劑優(yōu)選為亞硫酸鈉，所述亞硫酸鈉的摩爾數(shù)為重氮化反應(yīng)中間體的2 4倍；優(yōu)選的亞硫酸鈉用量為重氮化反應(yīng)中間體的4倍。更進一步地，所述還原反應(yīng)步驟中反應(yīng)溫度優(yōu)選為80°C 90°C。進一步地，在所述重氮化反應(yīng)中，所述強酸性體系為工業(yè)鹽酸體系。更進一步地，所述亞硝酸鹽溶液為亞硝酸鈉溶液，所述亞硝酸鈉的摩爾數(shù)用量為 鄰氨基苯腈的1 1.5倍。所述重氮化反應(yīng)控制反應(yīng)體系溫度優(yōu)選為0 5°C。上述泰瑞拉奉中間體的制備方法，其步驟主要包括鄰氨基苯腈在合適的條件下 進行重氮化反應(yīng)，然后選擇合適的還原劑在合適的條件下對重氮化產(chǎn)物進行還原反應(yīng)。本發(fā)明制備方法制得的鄰胼基苯甲腈平均收率為79. 6%，未經(jīng)純化純度一般達到 98. 5% 99.6%。方法簡便易行，能耗少、成本低，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)得到的鄰胼基苯甲腈收 率高、純度好且完全符合質(zhì)量要求，工藝更為適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明方法中還原劑不使用 氯化亞錫，試驗操作簡易，避免了使用氯化亞錫帶來的高原料成本和二次紅外干燥帶來的 高能耗，產(chǎn)品收率高、純度好。本發(fā)明方法得到的產(chǎn)物鄰胼基苯甲腈為合成泰瑞拉奉的初級產(chǎn)物，通過該產(chǎn)物可 繼續(xù)合成鹽酸秦瑞拉奉，繼而進一步合成泰瑞拉奉。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例子對本發(fā)明作進一步的詳細描述。實施例1攪拌條件下將水300ml，工業(yè)鹽酸573g，鄰氨基苯腈177g加入2000ml三口燒瓶 中，低溫攪拌至無大結(jié)塊，滴加105. 6gNaN02溶于水210ml的溶液，控制反應(yīng)體系溫度0°C 5°C。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)15 20分鐘，冰水中靜置待用。在3000ml三口燒瓶中，加入水900ml，劇烈攪拌下分別加入Na2S03510g，細流加 入上述重氮鹽溶液，升溫至90°C反應(yīng)3小時，細流滴加重量百分濃度31%的工業(yè)鹽酸溶液 200ml (反應(yīng)放出大量二氧化硫，用堿液吸收)，滴加完畢，85°C反應(yīng)2小時，熱過濾。濾液攪 拌調(diào)節(jié)PH約為7，冷卻析晶。過濾，濾餅用大量水洗，干燥，重結(jié)晶即得鄰胼基苯甲腈。平均 收率為 79.6%，mp (熔點)156.5°C 157. 2°C。上述反應(yīng)的結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 5</formula>
實施例2攪拌條件下將水300ml，工業(yè)鹽酸573g，鄰氨基苯腈177g加入2000ml三口燒瓶 中，低溫攪拌至無大結(jié)塊，滴加105. 6gNaN02溶于水210ml的溶液，控制反應(yīng)體系溫度0°C 5°C。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)15 20分鐘，冰水中靜置待用。在3000ml三口燒瓶中，加入水900ml，劇烈攪拌下分別加入摩爾數(shù)4倍于重氮化反 應(yīng)中間體的鐵粉、鋅粉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉，細流加入上述重氮鹽溶液，升溫至90°C反應(yīng) 3小時，細流滴加重量百分濃度31%的工業(yè)鹽酸溶液200ml (反應(yīng)放出大量二氧化硫，用堿 液吸收)，滴加完畢，85°C反應(yīng)2小時，熱過濾。濾液攪拌調(diào)節(jié)pH約為7，冷卻析晶。過濾，濾 餅用大量水洗，干燥，重結(jié)晶即得鄰胼基苯甲腈。平均收率分別為65%、68%、79.6%、70%， mp (熔點):156· 5°C 157. 2°C。實施例3攪拌條件下將水300ml，工業(yè)鹽酸573g，鄰氨基苯腈177g加入2000ml三口燒瓶 中，低溫攪拌至無大結(jié)塊，滴加105. BgNaNO2溶于水210ml的溶液，控制反應(yīng)體系溫度分別 在-5°C、10°C。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)20分鐘，冰水中靜置待用。在3000ml三口燒瓶中，加入水900ml，劇烈攪拌下加入Na2S03510g，細流加入 上述重氮鹽溶液，升溫至85°C反應(yīng)3小時，細流滴加重量百分濃度31 %的工業(yè)鹽酸溶液 200ml (反應(yīng)放出大量二氧化硫，用堿液吸收)，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時，熱過濾。濾液攪 拌調(diào)節(jié)PH約為7，冷卻析晶。過濾，濾餅用大量水洗，干燥，重結(jié)晶即得鄰胼基苯甲腈。平均 收率分別為 72%、74%，mp(熔點)156. 5°C 157. 2°C。實施例4攪拌條件下將水300ml，工業(yè)鹽酸573g，鄰氨基苯腈177g加入2000ml三口燒瓶 中，低溫攪拌至無大結(jié)塊，滴加105. 6gNaN02溶于水210ml的溶液，控制反應(yīng)體系溫度0°C 5°C。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)15 20分鐘，冰水中靜置待用。在3000ml三口燒瓶中，加入水900ml，劇烈攪拌下分別加入Na2S03189g、252g、 378g。細流加入上述重氮鹽溶液，升溫至90°C反應(yīng)3小時，細流滴加重量百分濃度31%的 工業(yè)鹽酸溶液200ml (反應(yīng)放出大量二氧化硫，用堿液吸收)，滴加完畢，85°C反應(yīng)2小時，熱 過濾。濾液攪拌調(diào)節(jié)PH約為7，冷卻析晶。過濾，濾餅用大量水洗，干燥，重結(jié)晶即得鄰胼基 苯甲腈。平均收率分別為55%、62%、75%，111 (熔點):156· 5°C 157. 2°C。實施例5攪拌條件下將水300ml，工業(yè)鹽酸573g，鄰氨基苯腈177g加入2000ml三口燒瓶 中，低溫攪拌至無大結(jié)塊，滴加105. 6gNaN02溶于水210ml的溶液，控制反應(yīng)體系溫度0°C 5°C。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)15 20分鐘，冰水中靜置待用。
在3000ml三口燒瓶中，加入水900ml，劇烈攪拌下分別加入Na2S03189g、252g、 378g、510g。細流加入上述重氮鹽溶液，升溫至90°C反應(yīng)3小時，細流滴加重量百分濃度 31%的工業(yè)鹽酸溶液200ml (反應(yīng)放出大量二氧化硫，用堿液吸收)，滴加完畢繼續(xù)反應(yīng)2小 時，熱過濾。濾液攪拌調(diào)節(jié)PH約為7，冷卻析晶。過濾，濾餅用大量水洗，干燥，重結(jié)晶即得 鄰胼基苯甲腈。平均收率分別為53%、60%、73%、76%，mp(熔點)156. 5°C 157. 2°C。
由上述實施例可見，實施例1得到的鄰胼基苯甲腈的平均收率為最高，達到 79. 6%，可見實施例1的反應(yīng)條件是最佳的。以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任 何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等 效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所 作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護范圍。
權(quán)利要求
一種制備鄰肼基苯甲腈的方法，其特征在于包括如下步驟(1)重氮化反應(yīng)將鄰氨基苯腈加入強酸性體系中，低溫攪拌滴加亞硝酸鹽溶液進行重氮化反應(yīng)，控制反應(yīng)體系溫度-5℃～10℃，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)15～20分鐘，得鄰氨基苯腈的重氮化反應(yīng)中間體，其中鄰氨基苯腈與亞硝酸鹽的摩爾比為1∶1～1.5；(2)還原反應(yīng)將上述重氮化反應(yīng)中間體于強酸體系下，細流加入到還原劑中，反應(yīng)溫度為20～100℃，反應(yīng)時間2～3小時，過濾，調(diào)節(jié)pH至中性得到沉淀，過濾、重結(jié)晶即得鄰肼基苯甲腈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鄰胼基苯甲腈的方法，其特征在于所述還原劑或為活 潑金屬單質(zhì)Na、Al、Zn或Fe中的一種或幾種；或硫化物亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉中的一種或 兩種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述改進的制備鄰胼基苯甲腈的方法，其特征在于所述還原劑優(yōu)選 為亞硫酸鈉，所述亞硫酸鈉的摩爾數(shù)為重氮化反應(yīng)中間體的2 4倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備鄰胼基苯甲腈的方法，其特征在于所述還原反應(yīng) 步驟中反應(yīng)溫度優(yōu)選為80°C 90°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鄰胼基苯甲腈的方法，其特征在于所述強酸性體系為 工業(yè)鹽酸體系。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備鄰胼基苯甲腈的方法，其特征在于所述亞硝酸鹽 溶液為亞硝酸鈉溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備鄰胼基苯甲腈的方法，其特征在于所述重氮化反應(yīng)控 制反應(yīng)體系溫度優(yōu)選為0 5°C。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備鄰肼基苯甲腈的方法，可以解決現(xiàn)有技術(shù)存在的反應(yīng)步驟繁瑣、反應(yīng)周期過長且成本較高的問題。步驟包括(1)重氮化反應(yīng)鄰氨基苯腈、水與工業(yè)鹽酸攪勻后滴加亞硝酸鈉溶液，-5-10℃低溫反應(yīng)至澄清待用；(2)還原反應(yīng)滴加鄰肼基苯甲腈重氮鹽中間體于亞硫酸鈉的水溶液中，升溫至20-100℃反應(yīng)2-3小時，滴加工業(yè)鹽酸，熱濾、調(diào)節(jié)pH至中性，冷卻析晶、干燥后重結(jié)晶即得鄰肼基苯甲腈。本發(fā)明方法操作簡便安全，收率好，純度高，成本低廉，能耗少，具有較好的推廣價值。
文檔編號C07C253/30GK101830831SQ20101019041
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者李振霞, 李永剛, 祝少良, 紀存朋, 胡珊珊, 趙明媚, 隋宇 申請人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司