專利名稱：一種噻托溴銨的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種噻托溴銨的制備方法。
背景技術(shù)：
噻托溴銨(Tiotropium Bromide)最早報道于歐洲專利EP418716A1中。分子式為 C19H22BrN04S2，具有以下結(jié)構(gòu)式噻托溴銨作為一種長效的高效抗膽堿能藥，用于治療慢性阻塞性肺病(C0PD)和 哮喘。美國專利US5610163報道噻托溴銨(IV )的合成是通過雙(2_噻酚基)乙醇酸東 莨菪酯中間體(III)與溴甲烷反應(yīng)得到，而雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯中間體(III) 是由東莨菪醇(I )與雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(II )和金屬鈉或甲醇鈉在熔融的條件 下制得，反應(yīng)產(chǎn)率為44 70%，其苛刻的反應(yīng)條件不適合大規(guī)模生產(chǎn)，具體反應(yīng)路線如下 美國專利US6486321及US6506900描述的合成路線涉及以托品醇為原料合成中間 體托品醇酯(V )，然后環(huán)氧化生成雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯中間體(III)，再進一 步合成得到噻托溴銨(IV )，噻托溴銨產(chǎn)率為63%，具體反應(yīng)路線如下 美國專利US6747154公開的合成路線涉及先制備東莨菪醇的季銨鹽(VI)，然后與 雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(II )反應(yīng)生成噻托溴銨(IV)。但該專利未報道詳細的操作 及產(chǎn)率，具體反應(yīng)路線如下 美國專利US2006/0047120使用了三甲基硅烷作為保護基團保護雙(2-噻酚基) 乙醇酸甲酯(II )上的羥基，然后和中間體(VI)反應(yīng)，最后脫去保護得到產(chǎn)物，噻托溴銨 產(chǎn)率為34 85 %，具體反應(yīng)路線如下 世界專利W02008/008367公開的方法是將東莨菪醇轉(zhuǎn)化成鹽(VII)，然后與雙 (2-噻酚基)乙醇酸甲酯(II )在極性溶劑中，在堿的作用下形成雙(2-噻酚基)乙醇酸東 莨菪酯中間體(III)。而后與溴甲烷反應(yīng)得到噻托溴銨(VI)，噻托溴銨產(chǎn)率為38 69%， 此外由于先把東莨菪醇轉(zhuǎn)化成鹽(通)，因此反應(yīng)需用大量的極性溶劑才能將鹽(通)溶解，這樣也增大了反應(yīng)后處理的負荷。具體反應(yīng)路線如下
中國專利CN1861598報道了噻托溴銨無水物的合成，其關(guān)鍵步驟也是用東莨菪醇 和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯(II )，在金屬鈉熔融的條件下形成雙(2-噻酚基)乙醇酸 東莨菪酯中間體(III)，噻托溴銨具體產(chǎn)率專利未給出，但苛刻的反應(yīng)條件不適合大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和的噻托溴銨的制備 方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種噻托溴銨的制備方法，該方法包括如下步驟(1)雙(2_噻酚基)乙醇酸東莨菪酯的制備將東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸鉀加入有機溶劑中，東莨菪醇和 雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩爾比為1 1 1.5，碳酸鉀的加入質(zhì)量為東莨菪醇和雙 (2-噻酚基)乙醇酸甲酯總質(zhì)量的1 10%，在惰性氣氛、120 150°C條件下，加熱回流 1 4小時；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，過濾，濾液濃縮制得雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯；(2)噻托溴銨的制備將雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷加入有機溶劑中，雙(2-噻酚基)乙 醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比1 5 10，在惰性氣氛、室溫條件下，攪拌反應(yīng)15 25 小時；反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，制得噻托溴銨。步驟(1)中，所述的有機溶劑為非極性溶劑或非極性溶劑與極性溶劑按體積比 5 100 1的混合物；所述的非極性溶劑正己烷、環(huán)己烷、正庚烷和正辛烷中的任意一種 或幾種的任意比例的混合物；所述的極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮 中的任意一種或兩種的任意比例的混合物；添加少量極性溶劑的目的是加快原料的溶解以 便反應(yīng)的進行。優(yōu)選正庚烷、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷與N，N-二甲基甲酰胺按體積比10 50 1的混合物、環(huán)己烷與N，N-二甲基甲酰胺按體積比10 50 1的混合物、或正己烷 與N，N- 二甲基甲酰胺按體積比10 50 1的混合物。步驟(1)中，當東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸鉀總質(zhì)量為lg時，有 機溶劑的體積為1 20mL，優(yōu)選2 10mL。步驟(1)中，東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩爾比優(yōu)選為1 1. 1 1. 3。
步驟(1)中，碳酸鉀的加入質(zhì)量優(yōu)選為東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯總 質(zhì)量的2 6%，步驟(2)中，所述的有機溶劑為乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、N, N-二甲基甲酰 胺和乙酸乙酯中的任意一種或幾種的任意比例的混合物。步驟(2)中，當雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的總質(zhì)量為lg時，有機 溶劑的體積為1 20mL，優(yōu)選2 10mL。步驟(2)中，雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比優(yōu)選1 6 8。步驟(2)中，在惰性氣氛、室溫條件下，優(yōu)選攪拌反應(yīng)20 25小時。步驟(1)或步驟(2)中，所述的惰性氣氛為氮氣、氦氣、氖氣氬氣或氙氣。本發(fā)明的反應(yīng)線路具體如下 有益效果本發(fā)明的噻托溴銨的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，收率高，易操作，條件 溫和，環(huán)境污染小，成本較低，能夠大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實 施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當也不會限 制權(quán)利要求書中所詳細描述的本發(fā)明。實施例1 雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯的制備。在一干燥的三頸瓶中，加入6. 2g東莨菪醇(40mmol)，11. 2g雙(2-噻酚基)乙醇 酸甲酯(44mmOl)，0. 5g無水碳酸鉀(3. 6mmol)和50mL正庚烷。三頸瓶上裝上分水器和冷 凝管。在氮氣保護下，體系在油浴鍋(油浴溫度134°C)中加熱回流3小時。自然冷卻，加 入20mL乙酸乙酯，過濾掉碳酸鉀，用乙酸乙酯洗滌。收集濾液，蒸干后，用乙腈洗滌，真空抽 去剩余溶劑看，得到12. 2g雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯(產(chǎn)率81% )。NMR(500MHz，CDC13)，(ppm) 7. 32-7. 30 (m, 2H) , 7. 13-7. 12 (m, 2H), 7. 00-6. 98 (m, 2H)，5. 14-5. 12 (m, 1H)，4. 81 (s，1H)，3. 07-3. 06 (m, 2H)，3. 00 (s, 2H)，2. 47 (s, 3H)，2. 17-2. 11 (m，2H)，1.62-1. 58 (m，2H).實施例2 雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯的制備。在一干燥的三頸瓶中，加入3. lg東莨菪醇(20mmol)，5. 6g雙(2_噻酚基)乙醇酸 甲酯(22mmol)，0. 5g無水碳酸鉀(3. 6mmol)和50mL正己烷。三頸瓶上裝上分水器和冷凝 管。在氮氣保護下，體系在油浴鍋(油浴溫度134°C)中加熱回流3小時。自然冷卻，加入 20mL乙酸乙酯，過濾掉碳酸鉀，用乙酸乙酯洗滌。收集濾液，蒸干后，用乙腈洗滌，真空抽去
6剩余溶劑得到4. 9g雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯(產(chǎn)率65% )。NMR(500MHz，CDC13)，(ppm) 7. 32-7. 30 (m, 2H) , 7. 13-7. 12 (m, 2H), 7. 00-6. 98 (m, 2H)，5. 14-5. 12 (m, 1H)，4. 81 (s，1H)，3. 07-3. 06 (m, 2H)，3. 00 (s, 2H)，2. 47 (s, 3H)，2. 17-2. 11 (m，2H)，1.62-1. 58 (m，2H).實施例3 雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯的制備。在一干燥的三頸瓶中，加入3. lg東莨菪醇(20mmol)，5. 6g雙(2_噻酚基)乙醇酸 甲酯(22mmOl)，0. 5g無水碳酸鉀(3. 6mmol)和50mL正庚烷。三頸瓶上裝上分水器和冷凝 管。在氮氣保護下，體系在油浴鍋(油浴溫度134°C)中加熱回流3小時。自然冷卻，加入 20mL甲基四氫呋喃，過濾掉碳酸鉀，用乙酸乙酯洗滌。收集濾液，蒸干后，用乙腈洗滌，真空 抽去剩余溶劑得到5. 9g雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯(產(chǎn)率78% )。NMR(500MHz，CDC13)，(ppm) 7. 32-7. 30 (m, 2H) , 7. 13-7. 12 (m, 2H), 7. 00-6. 98 (m, 2H)，5. 14-5. 12 (m, 1H)，4. 81 (s，1H)，3. 07-3. 06 (m, 2H)，3. 00 (s, 2H)，2. 47 (s, 3H)，2. 17-2. 11 (m，2H)，1.62-1. 58 (m，2H).實施例4 雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯的制備。在一干燥的三頸瓶中，加入3. lg東莨菪醇(20mmol)，5. 6g雙(2_噻酚基)乙醇酸 甲酯(22mmol)，0. 5g無水碳酸鉀(3. 6mmol)和50mL環(huán)己烷。三頸瓶上裝上分水器和冷凝 管。在氮氣保護下，體系在油浴鍋(油浴溫度134°C)中加熱回流3小時。自然冷卻，加入 20mL乙酸乙酯，過濾掉碳酸鉀，用乙酸乙酯洗滌。收集濾液，蒸干后，用乙腈洗滌，真空抽去 剩余溶劑得到5. 4g雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯(產(chǎn)率72% )。NMR(500MHz，CDC13)，(ppm) 7. 32-7. 30 (m, 2H) , 7. 13-7. 12 (m, 2H), 7. 00-6. 98 (m, 2H)，5. 14-5. 12 (m, 1H)，4. 81 (s，1H)，3. 07-3. 06 (m, 2H)，3. 00 (s, 2H)，2. 47 (s, 3H)，2. 17-2. 11 (m，2H)，1.62-1. 58 (m，2H)。實施例5 雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯的制備。在一干燥的三頸瓶中，加入3. lg東莨菪醇(20mmol)，5. 6g雙(2_噻酚基)乙醇酸 甲酯(22mmol)，0. 5g無水碳酸鉀(3. 6mmol)，50mL正庚烷和lmL N，N_ 二甲基甲酰胺。三頸 瓶上裝上分水器和冷凝管。在氮氣保護下，體系在油浴鍋(油浴溫度134°C)中加熱回流3 小時。自然冷卻，加入20mL乙酸乙酯，過濾掉碳酸鉀，用乙酸乙酯洗滌。收集濾液，水洗，干 燥，濾液蒸干，用少量乙腈洗滌，真空抽去剩余溶劑得到5. 0g雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪 酯(產(chǎn)率68% )。NMR(500MHz，CDC13)，(ppm) 7. 32-7. 30 (m, 2H) , 7. 13-7. 12 (m, 2H), 7. 00-6. 98 (m, 2H)，5. 14-5. 12 (m, 1H)，4. 81 (s，1H)，3. 07-3. 06 (m, 2H)，3. 00 (s, 2H)，2. 47 (s, 3H)，2. 17-2. 11 (m，2H)，1.62-1. 58 (m，2H)。 實施例6 噻托溴銨的制備。在一干燥的100mL圓底燒瓶中，加入0.5g雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯 (1. 3mmol)、0. 8g溴甲烷(8. 5mmol)和7mL乙腈。室溫氮氣保護下攪拌20小時。過濾，用乙 腈洗滌，真空抽去剩余溶劑得到0. 61g噻托溴銨(產(chǎn)率98% )。NMR(500MHz, d6_DMS0)，(ppm) 7. 52-7. 50 (m, 2H)，7. 36 (s, 1H)，7. 14-7. 13 (m, 2H)，7. 02-6. 99 (m, 2H)，5. 15-5. 12 (m, 1H)，4. 16-4. 15 (m, 2H)，3. 52-3. 51 (m, 2H)，3. 27 (s, 3H)，3. 07 (s, 3H)，2. 71-2. 65 (m, 2H)，1. 95-1. 87 (m, 2H).
實施例7 噻托溴銨的制備。在一干燥的100mL圓底燒瓶中，加入0.5g雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯 (1. 3mmol)、0. 8g溴甲烷(8. 5mmol)和7mL四氫呋喃。室溫氮氣保護下攪拌20小時。過濾， 用四氫呋喃洗滌，真空抽去剩余溶劑得到0. 58g噻托溴銨(產(chǎn)率94% )。NMR(500MHz, d6_DMS0)，(ppm) 7. 52-7. 50 (m, 2H)，7. 36 (s, 1H)，7. 14-7. 13 (m, 2H)，7. 02-6. 99 (m, 2H)，5. 15-5. 12 (m, 1H)，4. 16-4. 15 (m, 2H)，3. 52-3. 51 (m, 2H)，3. 27 (s, 3H)，3. 07 (s, 3H)，2. 71-2. 65 (m, 2H)，1. 95-1. 87 (m, 2H).實施例8 同實施例1的方法，所不同的是，將東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸 鉀加入正辛烷中，東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩爾比為1 1，碳酸鉀的加入 質(zhì)量為東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯總質(zhì)量的1%，當東莨菪醇、雙(2-噻酚基) 乙醇酸甲酯和碳酸鉀總質(zhì)量為lg時，正辛烷的體積為5mL，在氮氣氣氛、150°C條件下，加熱 回流1小時。實施例9 同實施例1的方法，所不同的是，將東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸 鉀加入正己烷與正庚烷任意比例的混合液中，東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的 摩爾比為1 1.5，碳酸鉀的加入質(zhì)量為東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯總質(zhì)量的 10%，當東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸鉀總質(zhì)量為lg時，混合有機溶劑的體 積為20mL，在氦氣氣氛、120°C條件下，加熱回流4小時。實施例10 同實施例1的方法，所不同的是，將東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸 鉀加入環(huán)己烷與正辛烷任意比例的混合液中，東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩 爾比為1 1.3，碳酸鉀的加入質(zhì)量為東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯總質(zhì)量的3%， 當東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸鉀總質(zhì)量為lg時，混合有機溶劑的體積為 15mL，在氬氣氣氛、140°C條件下，加熱回流2小時。實施例11 同實施例5的方法，所不同的是，將雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷加入 甲基四氫呋喃中，雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比1 5，當雙(2-噻酚 基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的總質(zhì)量為lg時，甲基四氫呋喃的體積為3mL，在氬氣氣氛、 室溫條件下，攪拌反應(yīng)23小時。實施例12 同實施例5的方法，所不同的是，將雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷加 入N，N-二甲基甲酰胺中，雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比1 10，當 雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的總質(zhì)量為lg時，N, N-二甲基甲酰胺的體積為 20mL，在氬氣氣氛、室溫條件下，攪拌反應(yīng)15小時。實施例13 同實施例5的方法，所不同的是，將雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷加 入乙酸乙酯和乙腈任意比例混合物中，雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比 1 5 10，當雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的總質(zhì)量為lg時，混合溶劑的體積為16mL，在氬氣氣氛、室溫條件下，攪拌反應(yīng)25小時。
權(quán)利要求
一種噻托溴銨的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯的制備將東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸鉀加入有機溶劑中，東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩爾比為1∶1～1.5，碳酸鉀的加入質(zhì)量為東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯總質(zhì)量的1～10％，在惰性氣氛、120～150℃條件下，加熱回流1～4小時；反應(yīng)結(jié)束后，冷卻，過濾，濾液濃縮制得雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯；(2)噻托溴銨的制備將雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷加入有機溶劑中，雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比1∶5～10，在惰性氣氛、室溫條件下，攪拌反應(yīng)15～25小時；反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，制得噻托溴銨。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的有機 溶劑為非極性溶劑或非極性溶劑與極性溶劑按體積比5 100 1的混合物；所述的非極 性溶劑正己烷、環(huán)己烷、正庚烷和正辛烷中的任意一種或幾種的任意比例的混合物；所述的 極性溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的任意一種或兩種的任意比例的混合 物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，當東莨 菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸鉀總質(zhì)量為lg時，有機溶劑的體積為1 20mL。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，東莨菪醇和 雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯的摩爾比為1 1. 1 1.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，碳酸鉀的加 入質(zhì)量為東莨菪醇和雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯總質(zhì)量的2 6%。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的有機 溶劑為乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯中的任意一種或幾種 的任意比例的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，當雙 (2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的總質(zhì)量為lg時，有機溶劑的體積為1 20mL。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，雙(2-噻酚 基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷的摩爾比1 6 8。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，在惰性氣氛、 室溫條件下，攪拌反應(yīng)20 25小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的制備方法，其特征在于，步驟(1)或步驟(2)中， 所述的惰性氣氛為氮氣、氦氣、氖氣、氬氣或氙氣。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種噻托溴銨的制備方法，將東莨菪醇、雙(2-噻酚基)乙醇酸甲酯和碳酸鉀加入有機溶劑中，在惰性氣氛、120～150℃條件下，加熱回流1～4小時制備雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯；再將雙(2-噻酚基)乙醇酸東莨菪酯與溴甲烷加入有機溶劑中，在惰性氣氛、室溫條件下，攪拌反應(yīng)15～25小時制備噻托溴銨。本發(fā)明的噻托溴銨的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，收率高，易操作，條件溫和，環(huán)境污染小，成本較低，能夠大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D451/10GK101863885SQ201010190930
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月3日
發(fā)明者侯本晶, 趙倩 申請人:南京金丹呈醫(yī)藥技術(shù)有限公司