專利名稱：一種制備2-芐基吡啶類化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備2-芐基吡啶類化合物的方法。
背景技術(shù)：
目前，已報(bào)導(dǎo)的合成官能團(tuán)化的2-芐基吡啶類化合物主要的方法有1、
Palladium-Catalyzed 2-Pyridylmethyl Transfer from 2-(2-Pyridyl)-ethanol Derivatives toOrganic Halides by Che1ation-Assisted Cleavage of Unstrained Csp3_Csp3 Bonds 禾口 Takashi Niwa, Hideki Yorimitsu, and Koichiro Oshima, Angew.
Chem. Int. Ed.，2007，46，2643-2645中提供的方法，使用二異丙基吡啶乙醇作為合成試劑， 用鈀催化體系，并用碳酸銫為堿，實(shí)現(xiàn)了對芐基吡啶類化合物的合成。此方法的局限性在 于使用的合成試劑分子量大，原子經(jīng)濟(jì)性不好；需要使用1. 2倍當(dāng)量的較為昂貴的碳酸銫 作為堿；官能團(tuán)兼容性不夠好等。2、傳統(tǒng)合成方法使用氯化芐和吡啶鹽酸鹽縮合的方法 合成，缺點(diǎn)是產(chǎn)率很低，只有50%左右。鑒于現(xiàn)有合成方法的固有缺點(diǎn)，有必要發(fā)展一種基于過渡金屬催化，不使用堿，原 子經(jīng)濟(jì)性好，符合綠色化學(xué)要求，適用面廣的合成各種官能團(tuán)化的2-芐基吡啶類化合物的 方法，為有機(jī)合成以及藥物中間體合成提供一個(gè)行之有效的解決方案。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備2-芐基吡啶類化合物的方法。本發(fā)明提供的制備式I所示2-芐基吡啶類化合物的方法，包括如下步驟在鈀催 化劑和膦配體存在的條件下，式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑與親電底物于有機(jī)溶劑存在的條件 下發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到式I所示2-芐基吡啶類化合物； (式IV)所述式I和式IV結(jié)構(gòu)通式中，Q代表下述基團(tuán)中的任意一種R、0R、SR、C0R、C00R、
對甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，re代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、CN、SR、COR、
(0、(式I)
C00R、對甲苯磺酰氧基、鹵素、縮醛基和縮酮基，所述R為碳原子數(shù)為6-18的芳基、碳原子數(shù) 為1-18的烷基或碳原子數(shù)為1-18的鹵素取代的烷基，所述鹵素為氯、溴或碘，所述芳基優(yōu) 選為苯基，！??！和n均為整數(shù)，優(yōu)選m為0、1或2，n為0、1或2，當(dāng)m為2時(shí)，Q基團(tuán)可位于相 鄰或相間的位置，當(dāng)n為2時(shí)，F(xiàn)G基團(tuán)可位于相鄰或相間的位置，M為H、Li、Na、K、Cs、Mg、 Ba或NH4。所述式IV結(jié)構(gòu)通式所示脫羧偶聯(lián)試劑優(yōu)選為2-吡啶乙酸鉀鹽或6-甲基_2_吡 啶乙酸鉀鹽。該方法中，所述式I結(jié)構(gòu)通式中，R為甲基、乙基或苯基；所述式IV結(jié)構(gòu)通式中，M 為K;所述鈀催化劑選自乙酸鈀(Pd(0Ac)2)、氯化鈀(PdCl2)、二(乙腈)氯化鈀 (Pd(MeCN)2Cl2)、三氟乙酸鈀(Pd(0TFA)2)、二 (乙酰丙酮)鈀(Pd(acac)2)、烯丙基氯化 鈀(Pd2(p-allyl)2Cl2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)和二 (二亞芐基丙酮)鈀 (Pd(dba)2)中的至少一種，優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)；所述膦配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦-2，4，6-三異 丙基聯(lián)苯(X-Phos)、2-雙環(huán)己基膦-2' ,6' -二甲氧基聯(lián)苯(S-Phos)、2-(二叔丁基膦基) 聯(lián)苯(JohnPhOS)、2-( 二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(Cy-J0hnPh0S)、2-二環(huán)己基膦-2-(N，N-二甲基 胺基)聯(lián)苯(0肌沖1108)、9，9-二甲基-4，5-二 (二苯基膦基)氧雜蒽(Xant-PhOS)、9，9-二 甲基-4，5-二 (二叔丁基膦基)氧雜蒽(tBu-XantPhos)、(士)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1， 1'-聯(lián)萘(BINAP)、(士)-2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(Tol-BINAP)和 1， 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)中的至少一種，優(yōu)選雙(2-二苯基磷苯基(DPE-Phos) 醚)、(士)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1，1'-聯(lián)萘(BINAP)、(士)-2，2'-雙_(二對甲苯基膦 基)_1，1'-聯(lián)萘(Tol-BINAP)和 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧雜蒽(Xant-Phos) 中的至少一種。所述親電底物選自氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、含有取代基的氯代芳烴、含有 取代基的溴代芳烴、含有取代基的碘代芳烴、氯代雜芳烴、溴代雜芳烴、碘代雜芳烴和三氟 甲磺酸芳酯中的至少一種，優(yōu)選溴代芳烴、溴代雜芳烴和三氟甲磺酸芳酯中的至少一種，其 中，所述氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、取代的氯代芳烴、取代的溴代芳烴和取代的碘代芳 烴中，所述芳烴基團(tuán)為苯基或萘基，所述氯代雜芳烴、溴代雜芳烴和碘代雜芳烴中的雜芳基 為吡啶基、噻吩基、吡嗪基或呋喃基，所述含有取代基的氯代芳烴、含有取代基的溴代芳烴 和含有取代基的碘代芳烴中，所述取代基選自R、OR、OTs (對甲苯磺酰氧基)、CN、SR、C0R、 C00R、縮醛基和縮酮基中的至少一種，所述R為氫原子、碳原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù) 為6-18的芳基；所述親電底物優(yōu)選對氯溴代苯、對甲氧基溴代苯、3-溴代吡啶、乙二醇縮對 溴苯甲醛或溴代苯；所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、1，3，5_三甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲 酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇 二甲醚和二丙二醇二乙醚中的至少一種，優(yōu)選二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚縮醚和1， 3，5-三甲苯中的至少一種。所述式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑和所述親電底物的摩爾比為0.25 1-2 1，優(yōu)選 1.2 1，所述鈀催化劑和膦配體的摩爾比為1 0.5-1 6，優(yōu)選1 1.5，所述鈀催化劑 的摩爾用量為所述親電底物的摩爾用量的0. -10%，優(yōu)選0.5% -2% ；
7
所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中，溫度為80-280°C，優(yōu)選150°C，時(shí)間為16_24小時(shí)，優(yōu)選16 小時(shí)。本發(fā)明提供的制備式II所示2-芐基吡啶類化合物的方法，包括如下步驟在鈀催 化劑和膦配體存在的條件下，式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑與親電底物于有機(jī)溶劑存在的條件 下發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到式II所示2-芐基吡啶類化合物； (式II) (式 IV)所述式II和式IV結(jié)構(gòu)通式中，Q代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、SR、COR、 C00R、對甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，re代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、CN、SR、 COR、C00R、對甲苯磺酰氧基、鹵素、縮醛基和縮酮基，所述R為碳原子數(shù)為6-18的芳基、碳 原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù)為1-18的鹵素取代的烷基，所述鹵素為氯、溴或碘，所述 芳基優(yōu)選為苯基，m和n均為整數(shù)，優(yōu)選m為0、1或2，n為0、1或2，當(dāng)m為2時(shí)，Q基團(tuán)可 位于相鄰或相間的位置，當(dāng)n為2時(shí)，TO基團(tuán)可位于相鄰或相間的位置，M為H、Li、Na、K、 Cs、Mg、Ba或NH4。所述式IV結(jié)構(gòu)通式所示脫羧偶聯(lián)試劑優(yōu)選為2-吡啶乙酸鉀鹽或6-甲 基-2-吡啶乙酸鉀鹽。該方法中，所述式II結(jié)構(gòu)通式中，R為甲基、乙基或苯基；所述式IV結(jié)構(gòu)通式中， M為K ；所述鈀催化劑選自乙酸鈀(Pd(0Ac)2)、氯化鈀(PdCl2)、二(乙腈)氯化鈀 (Pd(MeCN)2Cl2)、三氟乙酸鈀(Pd(0TFA)2)、二 (乙酰丙酮)鈀(Pd(acac)2)、烯丙基氯化 鈀(Pd2(p-allyl)2Cl2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)和二 (二亞芐基丙酮)鈀 (Pd(dba)2)中的至少一種，優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)；所述膦配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2- 二環(huán)己基膦-2，4，6-三異 丙基聯(lián)苯(X-Phos)、2-雙環(huán)己基膦-2' ,6' -二甲氧基聯(lián)苯(S-Phos)、2-(二叔丁基膦基) 聯(lián)苯(JohnPhOS)、2-( 二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(Cy-J0hnPh0S)、2-二環(huán)己基膦-2-(N，N-二甲基 胺基)聯(lián)苯(0肌沖1108)、9，9-二甲基-4，5-二 (二苯基膦基)氧雜蒽(Xant-PhOS)、9，9-二 甲基-4，5-二 (二叔丁基膦基)氧雜蒽(tBu-XantPhos)、(士)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1， 1'-聯(lián)萘(BINAP)、(士)-2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(Tol-BINAP)和 1， 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)中的至少一種，優(yōu)選雙(2-二苯基磷苯基(DPE-Phos)醚)、(士)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1，1'-聯(lián)萘(BINAP)、(士)-2，2'-雙_(二對甲苯基膦 基)_1，1'-聯(lián)萘(Tol-BINAP)和 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧雜蒽(Xant-Phos) 中的至少一種。所述親電底物選自氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、含有取代基的氯代芳烴、含有 取代基的溴代芳烴、含有取代基的碘代芳烴、氯代雜芳烴、溴代雜芳烴、碘代雜芳烴和三氟 甲磺酸芳酯中的至少一種，優(yōu)選溴代芳烴、溴代雜芳烴和三氟甲磺酸芳酯中的至少一種，其 中，所述氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、取代的氯代芳烴、取代的溴代芳烴和取代的碘代芳 烴中，所述芳烴基團(tuán)為苯基或萘基，所述氯代雜芳烴、溴代雜芳烴和碘代雜芳烴中的雜芳基 為吡啶基、噻吩基、吡嗪基或呋喃基，所述含有取代基的氯代芳烴、含有取代基的溴代芳烴 和含有取代基的碘代芳烴中，所述取代基選自R、OR、OTs (對甲苯磺酰氧基)、CN、SR、C0R、 C00R、縮醛基和縮酮基中的至少一種，所述R為氫原子、碳原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù) 為6-18的芳基；所述親電底物優(yōu)選對氯溴代苯、對甲氧基溴代苯、3-溴代吡啶、乙二醇縮對 溴苯甲醛或溴代苯。所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、1，3，5_三甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲 酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇 二甲醚和二丙二醇二乙醚中的至少一種，優(yōu)選二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚縮醚和1， 3，5-三甲苯中的至少一種。所述式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑和所述親電底物的摩爾比為0.25 1-2 1，優(yōu)選 1.2 1，所述鈀催化劑和膦配體的摩爾比為1 0.5-1 6，優(yōu)選1 1.5，所述鈀催化劑 的摩爾用量為所述親電底物的摩爾用量的0. -10%，優(yōu)選0.5% -2% ；所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中，溫度為80-280°C，優(yōu)選150°C，時(shí)間為16_24小時(shí)，優(yōu)選16 小時(shí)。本發(fā)明提供的制備式III所示2-芐基吡啶類化合物的方法，包括如下步驟在鈀 催化劑和膦配體存在的條件下，式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑與親電底物于有機(jī)溶劑存在的條 件下發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到式III所示2-芐基吡啶類化合物； (式III) (式 IV)所述式III和式IV結(jié)構(gòu)通式中，Q代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、SR、COR、 C00R、對甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，re代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、CN、SR、COR、COOR、對甲苯磺酰氧基、鹵素、縮醛基和縮酮基，所述R為碳原子數(shù)為6-18的芳基、碳 原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù)為1-18的鹵素取代的烷基，所述鹵素為氯、溴或碘，所述 芳基優(yōu)選為苯基，m和n均為整數(shù)，優(yōu)選m為0、1或2，n為0、1或2，當(dāng)m為2時(shí)，Q基團(tuán)可 位于相鄰或相間的位置，當(dāng)n為2時(shí)，TO基團(tuán)可位于相鄰或相間的位置，M為H、Li、Na、K、 Cs、Mg、Ba或NH4。所述式IV結(jié)構(gòu)通式所示脫羧偶聯(lián)試劑優(yōu)選為2-吡啶乙酸鉀鹽或6-甲 基-2-吡啶乙酸鉀鹽。該方法中，所述式III結(jié)構(gòu)通式中，R為甲基、乙基或苯基；所述式IV結(jié)構(gòu)通式中， M為K ；所述鈀催化劑選自乙酸鈀(Pd(0Ac)2)、氯化鈀(PdCl2)、二(乙腈)氯化鈀 (Pd(MeCN)2Cl2)、三氟乙酸鈀(Pd(0TFA)2)、二 (乙酰丙酮)鈀(Pd(acac)2)、烯丙基氯化 鈀(Pd2(p-allyl)2Cl2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)和二 (二亞芐基丙酮)鈀 (Pd(dba)2)中的至少一種，優(yōu)選三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)；所述膦配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2- 二環(huán)己基膦-2，4，6-三異 丙基聯(lián)苯(X-Phos)、2-雙環(huán)己基膦-2' ,6' -二甲氧基聯(lián)苯(S-Phos)、2-(二叔丁基膦基) 聯(lián)苯(JohnPhOS)、2-( 二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(Cy-J0hnPh0S)、2-二環(huán)己基膦-2-(N，N-二甲基 胺基)聯(lián)苯(0肌沖1108)、9，9-二甲基-4，5-二 (二苯基膦基)氧雜蒽(Xant-PhOS)、9，9-二 甲基-4，5-二 (二叔丁基膦基)氧雜蒽(tBu-XantPhos)、(士)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1， 1'-聯(lián)萘(BINAP)、(士)-2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘(Tol-BINAP)和 1， 1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)中的至少一種，優(yōu)選雙(2-二苯基磷苯基(DPE-Phos) 醚)、(士)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1，1'-聯(lián)萘(BINAP)、(士)-2，2'-雙_(二對甲苯基膦 基)_1，1'-聯(lián)萘(Tol-BINAP)和 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧雜蒽(Xant-Phos) 中的至少一種。所述親電底物選自氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、含有取代基的氯代芳烴、含有 取代基的溴代芳烴、含有取代基的碘代芳烴、氯代雜芳烴、溴代雜芳烴、碘代雜芳烴和三氟 甲磺酸芳酯中的至少一種，優(yōu)選溴代芳烴、溴代雜芳烴和三氟甲磺酸芳酯中的至少一種，其 中，所述氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、取代的氯代芳烴、取代的溴代芳烴和取代的碘代芳 烴中，所述芳烴基團(tuán)為苯基或萘基，所述氯代雜芳烴、溴代雜芳烴和碘代雜芳烴中的雜芳基 為吡啶基、噻吩基、吡嗪基或呋喃基，所述含有取代基的氯代芳烴、含有取代基的溴代芳烴 和含有取代基的碘代芳烴中，所述取代基選自R、OR、OTs (對甲苯磺酰氧基)、CN、SR、C0R、 C00R、縮醛基和縮酮基中的至少一種，所述R為氫原子、碳原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù) 為6-18的芳基；所述親電底物優(yōu)選對氯溴代苯、對甲氧基溴代苯、3-溴代吡啶、乙二醇縮對 溴苯甲醛或溴代苯。所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、1，3，5_三甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲 酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇 二甲醚和二丙二醇二乙醚中的至少一種，優(yōu)選二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚縮醚和1， 3，5-三甲苯中的至少一種。所述式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑和所述親電底物的摩爾比為0.25 1-2 1，優(yōu)選 1.2 1，所述鈀催化劑和膦配體的摩爾比為1 0.5-1 6，優(yōu)選1 1.5，所述鈀催化劑 的摩爾用量為所述親電底物的摩爾用量的0. -10%，優(yōu)選0.5% -2% ；
所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中，溫度為80-280°C，優(yōu)選150°C，時(shí)間為16_24小時(shí)，優(yōu)選16 小時(shí)。上述三種制備方法均是在惰性氣氛如氬氣氣氛中進(jìn)行的。所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中， 合理的脫羧偶聯(lián)合成試劑和親電底物的摩爾比是進(jìn)行該反應(yīng)最重要的工藝條件。發(fā)明人經(jīng) 過大量的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)脫羧合成試劑和親電底物的摩爾比為1.2 1時(shí)，具有最好的收率和 最少的副產(chǎn)物。該方法中，所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)完畢后，可按照常規(guī)方法對反應(yīng)體系進(jìn)行提純。如果 所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為水溶性溶劑，如二乙二醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二 甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮等時(shí)，可按照下述方法對脫羧偶聯(lián)反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系進(jìn) 行提純處理，以獲得目標(biāo)產(chǎn)物將反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系混合物用水以及鹽水洗，干燥劑干燥 后，加入硅膠除去溶劑，用快速硅膠柱層析法提純，得到產(chǎn)物，其中，所述快速硅膠柱層析法 中，所用石油醚和乙酸乙酯洗脫劑的體積比例為5 1至1 1。如果所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的 溶劑為非水溶性溶劑，如苯、甲苯、二甲苯或1，3，5_三甲苯等時(shí)，可按照下述方法對脫羧偶 聯(lián)反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系進(jìn)行提純處理，以獲得目標(biāo)產(chǎn)物將反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系混合物過 濾后，反應(yīng)液直接使用快速硅膠柱層析法進(jìn)行層析，先用石油醚洗脫掉反應(yīng)溶劑1，3，5_三 甲苯，再用石油醚-乙酸乙酯洗脫劑，所用石油醚和乙酸乙酯洗脫劑的體積比例為5 1至 1 1，蒸熘除去洗脫劑，真空干燥后得到產(chǎn)物。如果是大量制備2-芐基吡啶類化合物，也 可不用硅膠柱層析法，而采用常規(guī)的減壓蒸餾法，直接得到產(chǎn)物。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)對于本方法適用的反應(yīng)，鈀催化劑(鈀源)使用 烯丙基氯化鈀、Pd(dba)2、？(12((11^)3等都有良好的效果，對于使用的膦配體，用S-BINAP、 Tol-BINAP.Xant-Phos.DPE-Phos等都有良好的效果。最終從催化劑效率和價(jià)格因素考慮， 優(yōu)選相對價(jià)廉并在有機(jī)溶劑里溶解性較好的Pd2 (dba) 3為鈀源，以及效果最優(yōu)的Xant-Phos 作為膦配體。對于上述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，溶劑的選擇面相對廣泛。發(fā)明人通過大量的對比實(shí)驗(yàn)，發(fā) 現(xiàn)，當(dāng)溶劑是 diglyme ( 二乙二醇二甲醚)、ethyl diglyme (二乙二醇二乙醚)、DMA(N，N_ 二 甲基乙酰胺)、DMF(N，N- 二甲基甲酰胺)或1，3，5-三甲苯時(shí)，都可以得到70%以上的高收 率。而使用其他高沸點(diǎn)溶劑，比如NMP(N_甲基吡咯烷酮)等，收率較低。本發(fā)明提供了一種新的合成方法，該方法實(shí)現(xiàn)了在有機(jī)合成或藥物中間體合成中 合成一種重要的中間體——官能團(tuán)化的2-芐基吡啶及其衍生物的目的，為有機(jī)合成化學(xué)和 藥物中間體合成中合成此類化合物提供了一個(gè)行之有效的解決辦法。例如本方法中，就包 含有生產(chǎn)抗過敏藥撲爾敏的中間體——對氯2-芐基吡啶的新合成方法。與傳統(tǒng)方法相比， 本方法收率高，操作容易，經(jīng)濟(jì)性好；與之前報(bào)導(dǎo)的使用二異丙基吡啶乙醇作為合成試劑， 用鈀催化體系，并用碳酸銫為堿的合成方法相比，該方法避免了對堿的依賴，對于那些對堿 敏感的基團(tuán)比如酯基、羰基等具有良好的兼容性；反應(yīng)底物為羧酸或羧酸鹽類，室溫下為穩(wěn) 定的固體，相對于價(jià)格昂貴、常溫下為液態(tài)的二異丙基吡啶乙醇類化合物，價(jià)格低廉，安全 穩(wěn)定，毒性低，便于操作；副產(chǎn)物少，原子經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于之前的方法，符合綠色化學(xué)的要求；催 化量小，催化效率高，分離容易；轉(zhuǎn)化率高，收率高，具有工業(yè)和合成價(jià)值。
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圖1為實(shí)施例1制備的對氯2-芐基吡啶核磁共振氫譜圖；圖2為實(shí)施例1制備的對氯2-芐基吡啶核磁共振碳譜圖；圖3為實(shí)施例2制備的4-甲氧基苯基-2-吡啶基甲烷核磁共振氫譜圖；圖4為實(shí)施例2制備的4-甲氧基苯基-2-吡啶基甲烷核磁共振碳譜圖；圖5為實(shí)施例3制備的2-吡啶基-3-吡啶基甲烷核磁共振氫譜圖；圖6為實(shí)施例3制備的2-吡啶基-3-吡啶基甲烷核磁共振碳譜圖圖7為實(shí)施例4制備的乙二醇縮4_(2_吡啶芐基)苯甲醛的核磁共振氫譜圖；圖8為實(shí)施例4制備的乙二醇縮4_(2_吡啶芐基)苯甲醛的核磁共振碳譜圖；圖9為實(shí)施例5制備的6-甲基-2-芐基吡啶的核磁共振氫譜圖；圖10為實(shí)施例5制備的6-甲基-2-芐基吡啶的核磁共振碳譜圖。
具體實(shí)施例方式下面兩張表列出部分本合成方法的應(yīng)用實(shí)例以及分離收率。本體系的底物兼容 性優(yōu)良，除了強(qiáng)烈吸電子基團(tuán)如羰基、氰基、硝基收率相對低，產(chǎn)率只有30-40%以外，其他 官能團(tuán)如縮醛、縮酮、酯基、甲氧基、甲硫基、氰基、對甲苯磺酰氧基等，原料轉(zhuǎn)化率都大于 95%，給分離帶來了極大的方便。并且親電底物不僅可以是鹵代苯，還可以是鹵代吡啶、鹵 代噻吩、鹵代喹啉等化合物。一、2-吡啶乙酸鉀與各種親電底物反應(yīng)制備各種官能團(tuán)化的芐基吡啶化合物其反應(yīng)式如下所示 二、各種取代的吡啶乙酸鉀與親電試劑反應(yīng)制備各種官能團(tuán)化的芐基吡啶化合物 其反應(yīng)式如下所示 下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí) 施例中所述方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商 業(yè)途徑獲得。實(shí)施例1、制備對氯2-芐基吡啶反應(yīng)式 具體方法如下在真空反應(yīng)器內(nèi)加入1. 2毫摩爾的2-吡啶乙酸鉀鹽，摩爾用量為 親電底物摩爾用量0. 5%的三(二亞芐基丙酮)二鈀催化劑0. 005毫摩爾和親電底物摩爾 用量1. 5%的Xant-Phos膦配體0. 015毫摩爾，抽真空，通高純氬氣，置換三次，在氬氣流的 保護(hù)下加入1毫摩爾的親電底物對氯溴代苯以及溶劑二乙二醇二甲醚(溶劑量按照每毫摩 爾親電底物加入0. 2毫升溶劑)，置于150°C下，加熱攪拌24小時(shí)后，按照下述方法對脫羧 偶聯(lián)反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系進(jìn)行提純處理，以獲得目標(biāo)產(chǎn)物對氯2-芐基吡啶將反應(yīng)完畢的 反應(yīng)體系混合物用水以及鹽水洗，干燥劑干燥后，加入硅膠除去溶劑，用快速硅膠柱層析法 提純，得到產(chǎn)物對氯2-芐基吡啶，其中，所述快速硅膠柱層析法中，所用石油醚和乙酸乙酯 洗脫劑的體積比例為5 1至1 1。該產(chǎn)物的收率為70%。該產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖見圖1、核磁共振碳譜圖見圖2。由圖可知，該化合物結(jié) 構(gòu)正確。實(shí)施例2、制備4-甲氧基苯基-2-吡啶基甲烷反應(yīng)式 具體方法如下在真空反應(yīng)器內(nèi)加入1. 2毫摩爾的2-吡啶乙酸鉀鹽，1毫摩爾 親電底物對甲氧基溴代苯，摩爾用量為親電底物摩爾用量0.5%的三(二亞芐基丙酮) 二鈀催化劑0. 005毫摩爾和摩爾用量為親電底物摩爾用量1. 5%的Xant-Phos膦配體 0. 015毫摩爾，抽真空，通高純氬氣，置換三次，在氬氣流的保護(hù)下加入溶劑1，3，5-三甲苯 (mesitylene)(溶劑量按照每毫摩爾親電底物0. 2毫升加入)，置于150°C下，加熱攪拌24 小時(shí)后，將反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系混合物過濾，反應(yīng)液直接使用快速硅膠柱層析法進(jìn)行層析， 先用石油醚洗脫掉反應(yīng)溶劑1，3，5_三甲苯，再用石油醚-乙酸乙酯洗脫劑，所用石油醚和 乙酸乙酯洗脫劑的體積比例為5 1至1 1，蒸熘除去洗脫劑，真空干燥后得到產(chǎn)物4-甲 氧基苯基-2-吡啶基甲烷，收率為73%。該產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖見圖3、核磁共振碳譜圖見圖4。由圖可知，該化合物結(jié) 構(gòu)正確。實(shí)施例3、制備2-吡啶基-3-吡啶基甲烷 反應(yīng)式 具體方法如下在真空反應(yīng)器內(nèi)加入1. 2毫摩爾的2-吡啶乙酸鉀鹽，摩爾用量為親電底物摩爾用量0.5%的三(二亞芐基丙酮)二鈀催化劑0. 005毫摩爾和摩爾用量為親 電底物摩爾用量1. 5%的Xant-Phos膦配體0. 015毫摩爾，抽真空，通高純氬氣，置換三次， 在氬氣流的保護(hù)下加入1毫摩爾親電底物3-溴代吡啶以及溶劑二乙二醇二甲醚(溶劑量 按照每毫摩爾親電底物加入0. 2毫升溶劑)，置于150°C下，加熱攪拌24小時(shí)后，按照下述 方法對脫羧偶聯(lián)反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系進(jìn)行提純處理，以獲得目標(biāo)產(chǎn)物2-吡啶基-3-吡啶基 甲烷將反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系混合物用水以及鹽水洗，干燥劑干燥后，加入硅膠除去溶劑， 用快速硅膠柱層析法提純，得到產(chǎn)物2-吡啶基-3-吡啶基甲烷，其中，所述快速硅膠柱層析 法中，所用石油醚和乙酸乙酯洗脫劑的體積比例為5 1至1 1。該產(chǎn)物的收率為88%。該產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖見圖5、核磁共振碳譜圖見圖6。由圖可知，該化合物結(jié) 構(gòu)正確。實(shí)施例4、制備4-醛基苯基-2-吡啶基甲烷反應(yīng)式 具體方法如下 1、醛基的保護(hù)將1毫摩爾對溴苯甲醛、1. 1毫摩爾乙二醇溶于甲苯，加入0.005毫摩爾的對甲苯磺酸，加熱攪拌回流分水，直到無水滴冷凝下來，加入氫氧化鉀的乙醇溶液 中和酸，用飽和碳酸氫鈉洗3遍，飽和氯化鈉洗1遍，無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑甲苯，得 到產(chǎn)物乙二醇保護(hù)的對溴苯甲醛。2、偶聯(lián)反應(yīng)在真空反應(yīng)器內(nèi)加入1. 2毫摩爾的2-吡啶乙酸鉀鹽，摩爾用量為親 電底物摩爾用量0.5%的三(二亞芐基丙酮)二鈀催化劑0. 005毫摩爾和摩爾用量為親電 底物摩爾用量1. 5%的Xant-Phos膦配體0. 015毫摩爾，抽真空，通高純氬氣，置換三次，在 氬氣流的保護(hù)下加入1毫摩爾的親電底物乙二醇縮對溴苯甲醛以及溶劑二乙二醇二甲醚 (溶劑量按照每毫摩爾親電底物加入0. 2毫升溶劑)，置于150°C下，加熱攪拌24小時(shí)后， 按照下述方法對脫羧偶聯(lián)反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系進(jìn)行提純處理，以獲得目標(biāo)產(chǎn)物乙二醇縮 4_(2_吡啶芐基)苯甲醛將反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系混合物用水以及鹽水洗，干燥劑干燥后，加入硅膠除去溶劑，用快速硅膠柱層析法提純，得到產(chǎn)物乙二醇縮4_(2_吡啶芐基)苯甲 醛，其中，所述快速硅膠柱層析法中，所用石油醚和乙酸乙酯洗脫劑的體積比例為5 1至 1:1。該產(chǎn)物的收率為87%。該偶聯(lián)產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖見圖7、核磁共振碳譜圖見圖8。由圖可知，該化合 物結(jié)構(gòu)正確。3、醛基的脫保護(hù)取步驟2所得偶聯(lián)產(chǎn)物乙二醇縮4_(2_吡啶芐基)苯甲醛1毫 摩爾溶于乙醇，加入相對偶聯(lián)產(chǎn)物摩爾用量0. 5%對甲基苯磺酸0. 005毫摩爾，和1. 5毫摩 爾水，加熱回流lh后，用乙醚萃取反應(yīng)混合液3次，再用水洗3次，食鹽水洗1次，經(jīng)無水硫 酸鈉干燥后，蒸去乙醚，即得最終產(chǎn)物4-醛基苯基-2-吡啶基甲烷。由該產(chǎn)物的核磁共振 氫譜和碳譜可知，該化合物結(jié)構(gòu)正確。按照與上述實(shí)施例1-4完全相同的方法，僅將取代基作相應(yīng)替換，即得到如下所 示不同的2-芐基吡啶類化合物，其收率列于相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式右下側(cè)
實(shí)施例5、制備6-甲基-2-芐基吡啶 反應(yīng)式 具體方法如下在真空反應(yīng)器內(nèi)加入1. 2毫摩爾的6-甲基-2-吡啶乙酸鉀鹽，摩 爾用量為親電底物摩爾用量0. 5%的三(二亞芐基丙酮)二鈀催化劑0. 005毫摩爾和摩爾 用量為親電底物摩爾用量1.5%的Xant-Phos膦配體0.015毫摩爾，抽真空，通高純氬氣，置 換三次，在氬氣流的保護(hù)下加入1毫摩爾親電底物溴代苯以及溶劑二乙二醇二甲醚(溶劑 量按照每毫摩爾親電底物加入0. 2毫升溶劑)，置于150°C下，加熱攪拌24小時(shí)后，按照下 述方法對脫羧偶聯(lián)反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系進(jìn)行提純處理，以獲得目標(biāo)產(chǎn)物6-甲基-2-芐基吡 啶將反應(yīng)完畢的反應(yīng)體系混合物用水以及鹽水洗，干燥劑干燥后，加入硅膠除去溶劑，用 快速硅膠柱層析法提純，得到產(chǎn)物6-甲基-2-芐基吡啶，其中，所述快速硅膠柱層析法中， 所用石油醚和乙酸乙酯洗脫劑的體積比例為5 1至1 1。該產(chǎn)物的收率為89%。該產(chǎn)物的核磁共振氫譜圖見圖9、核磁共振碳譜圖見圖10。由圖可知，該化合物結(jié) 構(gòu)正確。按照與上述實(shí)施例5完全相同的方法，僅將取代基作相應(yīng)替換，得到如下所示不 同的2-芐基吡啶類化合物，其收率列于相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式右下側(cè) 以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式
，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此， 也不因各實(shí)施例之間的前后次序?qū)Ρ景l(fā)明造成任何限制，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員 在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之 內(nèi)。
權(quán)利要求
一種制備式I所示2-芐基吡啶類化合物的方法，包括如下步驟在鈀催化劑和膦配體存在的條件下，式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑與親電底物于有機(jī)溶劑存在的條件下發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到式I所示2-芐基吡啶類化合物；(式I)(式IV)所述式I和式IV結(jié)構(gòu)通式中，Q代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、SR、COR、COOR、對甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，F(xiàn)G代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、CN、SR、COR、COOR、對甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，所述R為碳原子數(shù)為6-18的芳基、碳原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù)為1-18的鹵素取代的烷基，m和n均為整數(shù)，M為H、Li、Na、K、Cs、Mg、Ba或NH4。FSA00000142808100011.tif,FSA00000142808100012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述式I結(jié)構(gòu)通式中，R為甲基、乙基或苯 基；所述式IV結(jié)構(gòu)通式中，M為K ；所述鈀催化劑選自乙酸鈀、氯化鈀、二(乙腈)氯化鈀、三氟乙酸鈀、二(乙酰丙酮)鈀、 烯丙基氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和二(二亞芐基丙酮)鈀中的至少一種，優(yōu)選三 (二亞芐基丙酮)二鈀；所述膦配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦_2，4，6_三異丙基 聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2'，6' -二甲氧基聯(lián)苯、2-( 二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-( 二環(huán)己基膦 基)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)聯(lián)苯、9，9_ 二甲基-4，5-二(二苯基瞵 基)氧雜蒽、9，9_ 二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧雜蒽、(士)_2，2'-雙_( 二苯膦 基)_1，1'-聯(lián)萘、(士)_2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘和1，1'-雙(二苯 基膦基)二茂鐵中的至少一種，優(yōu)選雙(2-二苯基磷苯基)醚、(士)-2，2'-雙_( 二苯膦 基)_1，1'-聯(lián)萘、(士)_2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘和9，9_ 二甲基-4， 5- 二( 二苯基膦基)氧雜蒽中的至少一種；所述親電底物選自氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、含有取代基的氯代芳烴、含有取代 基的溴代芳烴、含有取代基的碘代芳烴、氯代雜芳烴、溴代雜芳烴、碘代雜芳烴和三氟甲磺 酸芳酯中的至少一種，優(yōu)選溴代芳烴、溴代雜芳烴和三氟甲磺酸芳酯中的至少一種，其中， 所述氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、取代的氯代芳烴、取代的溴代芳烴和取代的碘代芳烴 中，所述芳烴基團(tuán)為苯基或萘基，所述氯代雜芳烴、溴代雜芳烴和碘代雜芳烴中的雜芳基為 吡啶基、噻吩基、吡嗪基或呋喃基，所述含有取代基的氯代芳烴、含有取代基的溴代芳烴和 含有取代基的碘代芳烴中，所述取代基選自R、OR、對甲苯磺酰氧基、CN、SR、COR、C00R、縮醛基和縮酮基中的至少一種，所述R為氫原子、碳原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù)為6-18的 芳基；所述親電底物優(yōu)選對氯溴代苯、對甲氧基溴代苯、3-溴代吡啶、乙二醇縮對溴苯甲醛 或溴代苯；所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰 胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚和二丙二醇二乙 醚中的至少一種，優(yōu)選二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚縮醚和1，3，5_三甲苯中的至少一 種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑和所 述親電底物的摩爾比為0.25 1-2 1，優(yōu)選1.2 1，所述鈀催化劑和膦配體的摩爾比 為1 0.5-1 6，優(yōu)選1 1.5，所述鈀催化劑的摩爾用量為所述親電底物的摩爾用量的 0. 1% -10%，優(yōu)選 0. 5% -2% ；所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中，溫度為80-280°C，優(yōu)選150°C，時(shí)間為16-24小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
4.一種制備式II所示2-芐基吡啶類化合物的方法，包括如下步驟在鈀催化劑和膦 配體存在的條件下，式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑與親電底物于有機(jī)溶劑存在的條件下發(fā)生脫 羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到式II所示2-芐基吡啶類化合物； (式II) 所述式I和式IV結(jié)構(gòu)通式中，Q代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、SR、COR、C00R、對 甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，F(xiàn)G代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、CN、SR、COR、C00R、 對甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，所述R為碳原子數(shù)為6-18的芳基、碳原子數(shù)為1-18的 烷基或碳原子數(shù)為1-18的鹵素取代的烷基，m和n均為整數(shù)，M為H、Li、Na、K、Cs、Mg、Ba或 NH4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述式II結(jié)構(gòu)通式中，R為甲基、乙基或 苯基；所述式IV結(jié)構(gòu)通式中，M為K ；所述鈀催化劑選自乙酸鈀、氯化鈀、二(乙腈)氯化鈀、三氟乙酸鈀、二(乙酰丙酮)鈀、 烯丙基氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和二(二亞芐基丙酮)鈀中的至少一種，優(yōu)選三 (二亞芐基丙酮)二鈀；所述膦配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦_2，4，6_三異丙基 聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2'，6' -二甲氧基聯(lián)苯、2-( 二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-( 二環(huán)己基膦 基)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)聯(lián)苯、9，9_ 二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧雜蒽、9，9_ 二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧雜蒽、(士)_2，2'-雙_( 二苯膦 基)_1，1'-聯(lián)萘、(士)_2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘和1，1'-雙(二苯 基膦基)二茂鐵中的至少一種，優(yōu)選雙(2-二苯基磷苯基)醚、(士)-2，2'-雙_( 二苯膦 基)_1，1'-聯(lián)萘、(士)_2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘和9，9_ 二甲基-4， 5- 二( 二苯基膦基)氧雜蒽中的至少一種；所述親電底物選自氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、含有取代基的氯代芳烴、含有取代 基的溴代芳烴、含有取代基的碘代芳烴、氯代雜芳烴、溴代雜芳烴、碘代雜芳烴和三氟甲磺 酸芳酯中的至少一種，優(yōu)選溴代芳烴、溴代雜芳烴和三氟甲磺酸芳酯中的至少一種，其中， 所述氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、取代的氯代芳烴、取代的溴代芳烴和取代的碘代芳烴 中，所述芳烴基團(tuán)為苯基或萘基，所述氯代雜芳烴、溴代雜芳烴和碘代雜芳烴中的雜芳基為 吡啶基、噻吩基、吡嗪基或呋喃基，所述含有取代基的氯代芳烴、含有取代基的溴代芳烴和 含有取代基的碘代芳烴中，所述取代基選自R、OR、對甲苯磺酰氧基、CN、SR、COR、C00R、縮醛 基和縮酮基中的至少一種，所述R為氫原子、碳原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù)為6-18的 芳基；所述親電底物優(yōu)選對氯溴代苯、對甲氧基溴代苯、3-溴代吡啶、乙二醇縮對溴苯甲醛 或溴代苯；所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、1，3，5_三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚和二丙二 醇二乙醚中的至少一種，優(yōu)選二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚縮醚和1，3，5_三甲苯中的 至少一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的方法，其特征在于所述式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑和所 述親電底物的摩爾比為0.25 1-2 1，優(yōu)選1.2 1，所述鈀催化劑和膦配體的摩爾比 為1 0.5-1 6，優(yōu)選1 1.5，所述鈀催化劑的摩爾用量為所述親電底物的摩爾用量的 0. 1% -10%，優(yōu)選 0. 5% -2% ；所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中，溫度為80-280°C，優(yōu)選150°C，時(shí)間為16-24小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
7.一種制備式III所示2-芐基吡啶類化合物的方法，包括如下步驟在鈀催化劑和膦 配體存在的條件下，式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑與親電底物于有機(jī)溶劑存在的條件下發(fā)生脫 羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到式III所示2-芐基吡啶類化合物； 所述式I和式IV結(jié)構(gòu)通式中，Q代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、SR、COR、C00R、對 甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，F(xiàn)G代表下述基團(tuán)中的任意一種R、OR、CN、SR、COR、C00R、對甲苯磺酰氧基、縮醛基和縮酮基，所述R為碳原子數(shù)為6-18的芳基、碳原子數(shù)為1-18的 烷基或碳原子數(shù)為1-18的鹵素取代的烷基，m和n均為整數(shù)，M為H、Li、Na、K、Cs、Mg、Ba 或 NH4。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述式III結(jié)構(gòu)通式中，R為甲基、乙基或 苯基；所述式IV結(jié)構(gòu)通式中，M為K ；所述鈀催化劑選自乙酸鈀、氯化鈀、二(乙腈)氯化鈀、三氟乙酸鈀、二(乙酰丙酮)鈀、 烯丙基氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和二(二亞芐基丙酮)鈀中的至少一種，優(yōu)選三 (二亞芐基丙酮)二鈀；所述膦配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2-二環(huán)己基膦_2，4，6_三異丙基 聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2'，6' -二甲氧基聯(lián)苯、2-( 二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-( 二環(huán)己基膦 基)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)聯(lián)苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦 基)氧雜蒽、9，9_ 二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧雜蒽、(士)_2，2'-雙_( 二苯膦 基)_1，1'-聯(lián)萘、(士)_2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘和1，1'-雙(二苯 基膦基)二茂鐵中的至少一種，優(yōu)選雙(2-二苯基磷苯基)醚、(士)-2，2'-雙_( 二苯膦 基)_1，1'-聯(lián)萘、(士)_2，2'-雙-(二對甲苯基膦基)-1，1'-聯(lián)萘和9，9_ 二甲基-4， 5- 二( 二苯基膦基)氧雜蒽中的至少一種；所述親電底物選自氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、含有取代基的氯代芳烴、含有取代 基的溴代芳烴、含有取代基的碘代芳烴、氯代雜芳烴、溴代雜芳烴、碘代雜芳烴和三氟甲磺 酸芳酯中的至少一種，優(yōu)選溴代芳烴、溴代雜芳烴和三氟甲磺酸芳酯中的至少一種，其中， 所述氯代芳烴、溴代芳烴、碘代芳烴、取代的氯代芳烴、取代的溴代芳烴和取代的碘代芳烴 中，所述芳烴基團(tuán)為苯基或萘基，所述氯代雜芳烴、溴代雜芳烴和碘代雜芳烴中的雜芳基為 吡啶基、噻吩基、吡嗪基或呋喃基，所述含有取代基的氯代芳烴、含有取代基的溴代芳烴和 含有取代基的碘代芳烴中，所述取代基選自R、OR、對甲苯磺酰氧基、CN、SR、COR、C00R、縮醛 基和縮酮基中的至少一種，所述R為氫原子、碳原子數(shù)為1-18的烷基或碳原子數(shù)為6-18的 芳基；所述親電底物優(yōu)選對氯溴代苯、對甲氧基溴代苯、3-溴代吡啶、乙二醇縮對溴苯甲醛 或溴代苯；所述有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、1，3，5_三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚和二丙二 醇二乙醚中的至少一種，優(yōu)選二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚縮醚和1，3，5_三甲苯中的 至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于所述式IV所示脫羧偶聯(lián)試劑和所 述親電底物的摩爾比為0.25 1-2 1，優(yōu)選1.2 1，所述鈀催化劑和膦配體的摩爾比 為1 0. 5-1 6，優(yōu)選1 1.5，所述鈀催化劑的摩爾用量為所述親電底物的摩爾用量的 0. 1% -10%，優(yōu)選 0. 5% -2% ；所述脫羧偶聯(lián)反應(yīng)中，溫度為80-280°C，優(yōu)選150°C，時(shí)間為16-24小時(shí)，優(yōu)選16小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備2-芐基吡啶類化合物的方法。該方法包括如下步驟在鈀催化劑和膦配體存在的條件下，脫羧偶聯(lián)試劑與親電底物于有機(jī)溶劑存在的條件下發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，得到2-芐基吡啶類化合物。該方法實(shí)現(xiàn)了在有機(jī)合成或藥物中間體合成中合成一種重要的中間體——官能團(tuán)化的2-芐基吡啶及其衍生物的目的，為有機(jī)合成化學(xué)和藥物中間體合成中合成此類化合物提供了一個(gè)行之有效的解決辦法。此方法避免了對堿的依賴，價(jià)格低廉，安全穩(wěn)定，毒性低，便于操作；副產(chǎn)物少，原子經(jīng)濟(jì)性優(yōu)于之前的方法，符合綠色化學(xué)的要求；催化量小，催化效率高，分離容易；轉(zhuǎn)化率高，收率高，具有工業(yè)和合成價(jià)值。
文檔編號C07D213/57GK101863826SQ20101019151
公開日2010年10月20日 申請日期2010年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者傅堯, 劉磊, 尚睿, 徐清, 郭慶祥 申請人:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)