專利名稱：一種合成含有丁內(nèi)酰胺骨架的手性多環(huán)化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由手性胺催化α，β _不飽和丁內(nèi)酰胺和α，β -不飽和醛化合物 合成一種具有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物，尤其涉及由該多功能官能團(tuán)產(chǎn)物通過簡(jiǎn)單 的化學(xué)轉(zhuǎn)化合成一系列含有丁內(nèi)酰胺骨架的多環(huán)的光學(xué)純化合物。
背景技術(shù)：
在過去的幾年里，有機(jī)小分子催化由于其沒有重金屬殘留、合成容易、結(jié)構(gòu)修 飾較為方便而引起人們的廣泛關(guān)注，更加值得注意的是，一些成果可以放大投入生產(chǎn)而 引起工業(yè)界的注意。特別是將有機(jī)小分子催化的不對(duì)稱反應(yīng)應(yīng)用到天然和藥物分子的 骨架合成中去已經(jīng)引起越來越多的化學(xué)家們的興趣[a)A. Shelat, R. K. Guy, Nat. Chem. Biol. 2007,3,442 ；W. H. B. Sauer, Μ. K. Schwarz, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003,43,987 ； c)M. D. Burke, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 2004，116，48 ；Angew. Chem. Int. Ed. 2004，43， 46 ；d) D. S. Tan, Nat. Chem. Biol. 2005,1, 74 ；e) G. Casiraghi, F. Zanardi, G. Appendino, G. Rassu,Chem. Rev. 2000，100，1929 ；f)S. K. Bur,S. F. Martin,Tetrahedron 2001，57，3221 ； g) S. Ε. Denmark, J. R. Heemstra Jr, G. L. Beutner, Angew. Chem. 2005,117,4760 ；Angew. Chem. Int. Ed. 2005,44,4682 ；h)G,Casiraghi,F.Zanardi,L. Battistini,G. Rassu,Synlett 2009，1525.]。其中以手性脯胺醇硅醚作為催化劑來實(shí)現(xiàn)的不對(duì)稱催化反應(yīng)在近年來更是 得到了極大地發(fā)展[a)P. Melchiorre,M. Mari go, A. Carlone,G. Bar to li, Angew. Chem. 2008， 120，6232 ；Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，6138 ；b) S. Bertelsen, K. A. J0rgensen, Chem. Soc. Rev. 2009,38,2178 ；c)L. -ff. Xu, L. Li, Z. -H. Shi, Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 243.]。同時(shí)，在這一領(lǐng)域中，我們發(fā)展 了以手 Shi, Adv. Synth. Catal. 2010，352，243.]。 同時(shí)，在這一領(lǐng)域中，我們發(fā)展了以手性的脯胺醇硅醚作為催化劑催化α，β-不飽和 丁內(nèi)酰胺和α，β-不飽和醛化合物合成一種具有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物，而 這一多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物經(jīng)過簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)化可以衍生出高對(duì)映選擇性的 光學(xué)純的一系列化合物，而這類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物骨架中。[a)J._D. Brion，C.Thai, L. Demuynck, J. -G. Parmentier, J.Lepagnol, P. Lestage, J.F.Pujol, P. Schmitt, P. Potier, EP 0658557 Al, 1994 ；b) J. D. Brion, C. Galtier, Μ. Hervet, F. Le Start，Α. Moreau, Ζ. D. Renko, Α. Le Ridant, C. Harpey, Fr 2911142 Al, 2007 ；c)T. Honda, S. -i. Yamane，K. Naito，Y. Suzuki，Heterocycles 1995，40，301 ；d) G. B. Giovenzana, M. Sisti, G.Palmisano, Tetrahedron :Asymmetry 1997,8,515 ；e)L. Bagnoli, S.Cacchi, G.Fabrizi，A.Goggiamani，C.Scarponi，Μ· Tiecco，J.Org.Chem. 2010，75，2134 ；f) Μ. F. Brackeen, D. J. Cowan, J. A. Stafford，F(xiàn). J. Schoenen, J. M. Veal, P. L. Domanico， D. Rose，A.B.Strickland，M. Verghese，P.L.Feldman，J. Med. Chem. 1995，38，4848 ；g) A. Y. Sukhorukov, A. V. Lesiv，Y. A. Khomurova, S. L. Ioffe，V. A. Tartakovsky, Synthesis 2009，1999.]。目前文獻(xiàn)中有效的對(duì)直接的α，β -不飽和丁內(nèi)酰胺和α，β -不飽和化合物 的不對(duì)稱加成反應(yīng)報(bào)道還很少，其中較好的都是用了金屬絡(luò)合物催化劑。[N. Ε. Shepherd,
4H. Tanabe, Y. Xu, S. Matsunaga,M. Shibasaki，J. Am. Chem. Soc. 2010，132,3666.]。因此，發(fā)展 一種操作簡(jiǎn)便，環(huán)境友好，而且高對(duì)映選擇性的合成一種具有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成 產(chǎn)物進(jìn)而構(gòu)建一系列含有多環(huán)骨架且具有潛在藥物活性的化合物的方法有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物；本發(fā)明的另外一個(gè)目的是利用上述的具有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物合成 一系列含有丁內(nèi)酰胺骨架的多環(huán)小分子稠環(huán)化合物；本發(fā)明的目的或提供一種含有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物和一系列含有丁 內(nèi)酰胺骨架的多環(huán)小分子化合物的方法。本發(fā)明的多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物，其有如下結(jié)構(gòu)
其中*為
手性碳原子，R1任意選自Ac、B0C、BZ、CbZ;R任意選自烷基、芳雜環(huán)、
取代的
芳基其中R2、R3、R4、R5或R6任意選自H、F、Cl、Br、C1-C16的烴氧基，C1-C16的烷基；其 中所述的Ac代表乙?；?、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲?；?、Cbz代表芐氧羰基。本發(fā)明的多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物是以α，β-不飽和丁內(nèi)酰胺和α， β -不飽和醛為原料，在有機(jī)溶劑的存在下，以手性的脯胺醇硅醚作為催化劑反應(yīng)制得，可 用反應(yīng)方程式表示 該反應(yīng)的進(jìn)一步描述是在有機(jī)溶劑中和溫度在25°C，α , β-不飽和丁內(nèi)酰胺和 α, β-不飽和醛為原料，以手性的脯胺醇硅醚作為催化劑反應(yīng)44小時(shí)-68小時(shí)。其中所 述的α，β-不飽和丁內(nèi)酰胺、α，β-不飽和醛化合物和手性的脯胺醇硅醚的摩爾比為 1 2 0. 2。α，β-不飽和丁內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)式為
其中=R1任意選自Ac、B0C、BZ、CbZ ；
α，不飽和醛的結(jié)構(gòu)式為
其中R任意選自烷基、芳雜環(huán)、
取基。 催化劑的結(jié)構(gòu)通式為(為任意光學(xué)純的結(jié)構(gòu)，不受圖示所限)
其中:R\R2任意選自H、CH3> tBu、OCH3, R3任意選自TMS、TES0本發(fā)明所提到的烷基，烴氧基等，除非另外說明，均推薦為碳數(shù)為1 16的基團(tuán)， 進(jìn)一步推薦碳數(shù)為ι 10的基團(tuán)，尤其推薦碳數(shù)為1 4的基團(tuán)。本發(fā)明所提到的芳基， 除非另外說明，均指苯基或萘基，推薦為苯基，所述的雜環(huán)為C5 ClO的含N，0，S的雜環(huán)基。本發(fā)明中所述水為蒸餾水，所述有機(jī)溶劑可以是極性溶劑或非極性溶劑，如苯、 甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、石油醚、乙酸乙酯等。采用本發(fā)明所制得的產(chǎn)物可以經(jīng)過柱層析的方法加以分離。所用的展開劑和洗脫 劑為極性溶劑和非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑石油醚-乙酸乙酯。本發(fā)明提供了一種有效的以手性的脯胺醇硅醚作為催化劑，由α，不飽和丁 內(nèi)酰胺和α，β-不飽和醛化合物高效率、高對(duì)映選擇性的合成一種具有多功能官能團(tuán)的 邁克爾加成產(chǎn)物的方法。該方法不僅催化劑易得，催化活性高，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，底 物適用范圍廣，產(chǎn)率也較好(一般為51% -85% )對(duì)映選擇性高(一般為91% -98% )。
化合物
本發(fā)明所得到的具有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物可以用于合成如下結(jié)構(gòu)的
其中R和R7如前面所述，可用如下方程式表示
其中R3、R4> R5> R6或R7如前面所述，可用如下方程式表示 R3A 一
代的芳基，其中R2、R3、R4、R5或R6任意選自H、F、Cl、Br、C1-C16的烴氧基，C1-C16的燒
其中R如前面所述，可用如下方程式表示
其中R3、R4、R5、R6如前面所述，可用如下方程式表示
其中R如前面所述，可用如下方程式表示
其中R如前面所述，可用如下方程式表示
其中R如前面所述，可用如下方程式表示
具體實(shí)施例方式通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1 手性脯胺醇硅醚催化的α，β -不飽和丁內(nèi)酰胺和α，β -不飽和醛的 加成反應(yīng)在一干凈的反應(yīng)管中，依次加入手性脯胺醇硅醚催化劑(0. 02mmol)，α，β -不飽 和丁內(nèi)酰胺(0. Immol)，α，β -不飽和醛(0. 2mmol)，和乙腈 / 水(10 1) 0. 55mL，在 25°C
下攪拌反應(yīng)相應(yīng)的時(shí)間。柱層析分離得產(chǎn)物。 (major) = 7. 91min, t (minor) = 8. 68min] ；1H NMR (400MHz， CDCl3) δ (ppm) 9. 66 (s, 1H)，7. 41-7. 37 (m, 2H)，7. 33-7. 31 (m, 1H)，7. 29-7. 26 (m, 2H)，6. 96 (dd, J =6. 4Hz,2. OHz, 1Η) ,6. 18 (dd, J = 6. 0Hz，1. 6Hz，1H)，4. 82-4. 80 (m，1H)，4. 45-4. 41 (m， 1H)，2· 73(ddd, J = 17. 6Hz，9. 6Hz，2. OHz，1H)，2. 55(ddd, J = 17. 6Hz，5. 2Hz，0. 8Hz, 1H)， 1.65(s，9H) ；13C NMR(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 201. 30,176. 6,169. 0,147. 3,138. 2,128. 9, 128. 2，127. 8，127. 3,83. 8,66. 5,40. 5,39. 1,28. 2 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C18H21N04+Na+Me0H) m/z 370. 1630，實(shí)測(cè)值370. 1622。P2, 680% yield; [a]D20 二 +64.8 (c= 1.15 in CHCl3); 97% ee,手性 測(cè)試條件determined by HPLC analysis after conversion to the corresponding α,β-unsaturated ketone with Ph3PCHCOPh [Daicel
chiralpak OD, n-hexane//-PrOH = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, t (major) = 16. 66min, t (minor) = 12. 36min] ；1H NMR (400MHz， CDCl3): δ (ppm) 9. 66 (s，1H)，7. 38-7. 36(m，2H)，7. 24-7. 19(m，2H)，6. 92 (dd, J = 6. OHz，2. OHz， 1H)，6. 18 (dd, J = 6. OHz，1. 6Hz, 1H)，4. 78-4. 77 (m, 1H)，4. 42-4. 37 (m, 1H)，2. 70 (ddd, J = 17. 6Hz，9. 2Hz，1. 6Hz，1H)，2. 58(dd，J = 17. 6Hz，5. 2Hz，1H)，1. 64 (s，9H) ；13CWR(100MHz， CDCl3) δ (ppm) 199. 1,168. 7，149. 4，146. 9，136. 9，133. 7，129. 3，129. 2，128. 5,83. 9， 66. 1,40. 6，38. 5，28. 1 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C18H20ClN04+Na+Me0H)M/z 404. 1241，實(shí)測(cè)值
P3，673% yield; [a]D20 = +57.8 (c 二 0.80 in CHCl3); 97% ee,手性 測(cè)試條件determined by HPLC analysis after conversion to the corresponding α,β-unsaturated ketone with Ph3PCHCOPh [Daicel
chiralpak OD, -hexane//-PrOH = 80/20, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, t (major) = 26. 26min, t (minor) = 20. 73min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 66 (s，1H)，7. 52 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 14 (d，J = 8. 4Hz，2H)，6. 92 (dd，J = 6. OHz，2. OHz，1H)，6. 19 (dd, J = 6. 4Hz, 1. 6Hz, 1H)，4. 78-4. 77 (m, 1H)，4. 40-4. 36 (m, 1H)， 2. 69 (ddd, J = 18. 0Hz，9. 6Hz, 1. 6Hz, 1H)，2. 57 (dd, J = 8. 0Hz，5. 6Hz, 11H)，1. 64(s，9H)； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 199. 0，168. 7，149. 4，146. 9，137. 4，132. 2，129. 6，128. 5， 84. 0,66. 1,40. 6，38. 6，28. 1 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C18H20BrN04+Na+Me0H)m/z 448. 0736,實(shí)
P4，78% yield; [a]D20 = +52.6 (c = 0.95 in CHCl3); 94% ee,手性
測(cè)試條件determined by HPLC analysis after conversion to the
corresponding α,β-unsaturated ketone with Ph3PCHCOPh [Daicel
chiralcel OD, n-hexane/z'-PrOH = 80/20, 1.0 mL/min, λ = 254 nm,
t (major) = 18. 58min, t (minor) = 13. 98min] ；1H NMR (400MHz， CDCl3): δ (ppm) 9. 68 (s，1H)，7. 66 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 40 (d，J = 8. 0Hz，2H)，6. 92 (dd，J = 6. 4Hz，2. OHz, 1H)，6. 19 (dd, J = 6. OHz, 1. 6Hz, 1H)，4. 81-4. 80 (m, 1H)，4. 51-4. 47 (m, 1H)， 2. 77 (ddd, J = 18. 0Hz，9. 6Hz，0. 9Hz, 1H)，2. 64 (dd, J = 18. 0Hz，5. 2Hz, 1H)，1. 64(s，9H)；
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 198. 7，168. 6，149. 4，146. 7，142. 6，128. 6，128. 3，126. 1， 126. 0，126. 0,84. 1,65. 9,40. 5,38. 9，28. 1 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值:(C19H20F3N04+Na+Me0H)m/z 438. 1406，實(shí)測(cè)值438. 1416。
P P5, 77% yield; [a]D20 = +41.8 (c = 0.70 in CHCl3); 98% ee，手性測(cè)
.N-Boc
,CHO 試條件 determined by HPLC analysis after conversion to the corresponding α,β-unsaturated ketone with Ph3PCHCOPh [Daicel
//
chiralcel OD, n-hexane//-PrOH 二 70/30，1.0 mL/min, λ = 254 nm, t(major) = 19. 67min, t (minor) = 15. 04min] ；1H NMR (400MHz， CDCl3): δ (ppm) 9. 67 (s, 1H)，7. 47-7. 43 (m, 1H)，7. 39-7. 35 (m, 1H)，7. 16-7. 07 (m, 1H)，6. 94 (dd, J = 6. 4Hz, 1. 6Hz, 1H)，6. 20 (d, J = 6. 4Hz, 1H)，4. 77-4. 76 (m, 1H)，4. 39-4. 35 (m, 1H)，2. 71 (dd, J = 17.6Hz，5.2Hz，lH)，2.61(dd，J = 18. OHz, 5. 6Hz, 1H), 1. 63(s,9H) ；13C NMR(50MHz, CDCl3) δ (ppm) 198. 6，175. 1，168. 5，146. 6，138. 7，133. 2，132. 0，131. 0，139. 9，128. 7， 127. 2,84. 1,65. 8,40. 6,38. 3，28. 1 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值:(C18H19Cl2N04+Na)m/z 406. 0589， 實(shí)測(cè)值=406. 0592。
P6，72% yield; [a]D20 = +47.2 (c = 0.60 in CHCl3); 91% ee,手性 測(cè)試條件determined by HPLC analysis after conversion to the corresponding α,β-unsaturated ketone with Ph3PCHCOPh [Daicel chiralpak 0D, n-hexane/i-PrOH = 80/20,1. OmL/min, λ = 254nm, t(major) =29. 09min, t (minor) = 17. 06min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 67 (s，1H)， 7. 35-7. 29 (m, 2H)，7. 27-7. 26 (m, 1H)，7. 17-7. 15 (m, 1H)，6. 95 (dd, J = 6. OHz，2. OHz，1H)， 6. 20 (dd, J = 6. 4Hz，2. OHz, 1H)，4. 80-4. 79 (m, 1H)，4. 43-4. 31 (m, 1H)，2. 72 (ddd, J = 18. OHz, 9. 6Hz, 1. 6Hz, 1H)，2. 58(dd, J = 18. 0Hz，5. 2Hz, 1H)，1. 65(s，9H) ； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 199. 6，171. 7，158. 5，137. 3，136. 5，129. 2，128. 7，128. 6，127. 8，126. 6， 119. 7,92. 2,48. 6,43. 6,30. 6,29. 7 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C18H20ClN04+Na+Me0H)m/z 404. 1241，實(shí)測(cè)值404. 1237。
P7, 70% yield; [a]D20 =+22.7 (c 二 0.55 in CHCl3); 97% ee,手性測(cè) * cho 試條件determined by HPLC analysis after conversion to the corresponding α,β-unsaturated ketone with Ph3PCHCOPh [Daicel chiralpak OD, -hexane/z-PrOH = 70/30, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, t
(major) = 10. 67min, t (minor) = 13. 04min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 65 (s, 1Η) , 7. 66-7. 64 (m，1Η)，7. 34-7. 31 (m, 1Η) , 7. 21-7. 15 (m, 1Η)， 7. 06-7. 04 (m, 1Η) ,6. 82 (dd, J = 6. 0Ηζ,2. OHz, 1Η) ,6. 15 (dd, J = 6. 0Ηζ,2. OHz, 1Η)，5· 10-5. 09 (m, 1Η)，4· 89-4. 84 (m, 1Η)，2· 70 (dd, J = 7. 6Ηζ, 1. 2Ηζ，2Η)，1. 61 (s, 9Η) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 199. 0，177. 2，169. 1，147. 5，137. 2，133. 9， 129. 3，128. 7，128. 2，127. 8，125. 3，84. 0,63. 1,41. 2，38. 8，28. 3 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值 (C18H20BrN04+Na+Me0H)m/z 448. 0736,實(shí)測(cè)值448· O728。P8，66 % yield ；[α ]D20 = +62. 4(c = 1. Oin CHCl3) ；97 % ee,手性測(cè)試條 by HPLC analysis after conversion to the corresponding α ，
ketone with Ph3PCHCOPh [Daicel chiralcel OD, -hexane"-PrOH -80/20, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, t (major) = 21.08 min, t (minor)= 16.40 min]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.63 (s, 1H),
7.26-7.09 (m, 4H), 6.96 (d，《7=4.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 5.6 Hz, 1H)，
77(m，lH)，4. 40-4. 35 (m，1H)，2. 69 (dd, J = 17. 6Hz，9. 6Hz，1H)，2. 51 (dd， J= 17. 6Hz，8. 8Hz，1H)，2. 34(s，3H)，1. 64(s，9H) ；13C 匪R(100MHz，CDCl3) δ (ppm) 199. 7, 168. 5，164. 2，147. 5，137. 5，135. 2，129. 8，128. 2，127. 8,83. 8,66. 6,40. 5,38. 8,28. 2， 21. 0 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C19H23N04+K)m/z 368. 1264，實(shí)測(cè)值368. 1289。 t (major) = 19. 64min, t (minor) = 14. 45min] ；1H NMR (400MHz， CDCl3): δ (ppm) 9. 64 (s, 1H)，7. 28-7. 25 (m, 1H)，7. 12-7. 08 (m, 2H)，7. 05-7. 03 (m, 1H)，6. 95 (d, J =6. 0Hz, 1H) ,6. 17 (d, J = 5. 6Hz, 1H), 4. 79-4. 78 (m, 1H) ,4. 41-4. 35 (m, 1H) ,2. 71 (dd, J = 17. 6Hz,9. 6Hz, 1H), 2. 50 (dd, J = 17. 6Hz，4. 8Hz，1H)，2. 36 (s，3H)，1. 64 (s，9H) ； 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 199. 6，169. 0，147. 5，138. 8，138. 2，128. 9，128. 8，128. 5， 128. 1,124. 8,83. 8,66. 6,40. 4,39. 0,28. 2,28. 1,21. 5 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C19H23N04+K)m/ ζ 368. 1264，實(shí)測(cè)值368. 1258。P10, 54% yield ； [ α ]D20 = +52. 9 (c = 0. 60in CHCl3) ；98% ee，手性測(cè)試條件 4. 78-4. CDCl3) δ (ppm) 9. 64 (s, 1H), 7. 18 (d, J = 8. 8Hz，2H)，6. 97 (dd，J = 6. OHz,
2.0Hz，lH)，6. 91(d，J = 8. 4Hz，2H)，6. 17 (dd, J = 6. 0Hz，1. 6Hz，1H)，4. 78-4. 76 (m，1H)， 4. 39-4. 31(m，lH)，3. 81(s，3H)，2. 67(ddd，J = 17. 6Hz，9. 6Hz，2. 0Hz，1H)，2. 52 (dd，J =
17.6Hz，4. 8Hz, 1H)，1. 65(s，9H) ； 13C NMR(50MHz, CDCl3) δ (ppm) 199. 6，169. 0，159. 0， 147. 5，134. 1，130. 1，129. 0，128. 2，114. 4,83. 7,66. 7,55. 3,40. 7,38. 4,28. 2 ；高分辨質(zhì)譜 計(jì)算值(C19H23N05+Na+Me0H)m/z 440. 1838，實(shí)測(cè)值440. 1827。 = 254nm, t (major) = 8. 77min, t (minor) = 7. 74min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 64 (s, 1H), 7. 39 (s, 1H), 6. 97 (dd, J = 6. 4Hz，1. 6Hz，1H)，6. 87—6. 85 (m，1H)，
6.77-6. 75 (m, 2H)，6. 17 (dd, J = 6. OHz，1. 2Hz, 1H)，4. 80-4. 76 (m, 2H)，4. 36-4. 32 (m, 1H)，
3.84(s，3H)，2· 65(ddd，J = 17. 2Ηζ,9. 6Ηζ,2. OHz, 1Η) ,2. 51 (dd, J = 17. 2Ηζ,5. 2Ηζ, 1Η)，1. 91-1. 81 (m，6H)，1. 65(s，11Η) ；13C NMR(50MHz, CDCl3) δ (ppm) 199. 6，168. 9， 149. 5，149. 3，147. 8，147. 6，130. 4，128. 0,119. 8,115. 0,112. 1,83. 6,80. 5,66. 6,56. 0， 40. 6，38. 7，32. 7，28. 1,23.9 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C24H31N06+Na)m/z 452.2049，實(shí)測(cè)值 452.2055。 chiralpak 0D, n-hexane/i-PrOH = 70/30,1. OmL/min, λ = 254nm, t (major) =19. 85min, t (minor) = 10. 20min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 68 (s，1H)，
7.27-7. 26 (m, 1H)，7. 10 (dd, J = 6. 4Hz，2. OHz, 1H)，7. 01-7. 00 (m, 1H)，6. 94-6. 93 (m, 1H)， 6. 20 (dd, J = 5. 6Hz，2. OHz, 1H)，4. 89-4. 88 (m, 1H)，4. 69-4. 65 (m, 1H)，2. 68 (ddd, J =
18.OHz, 9. 6Hz，2. OHz, 1H)，2. 56(dd, J = 17. 6Hz，4. 4Hz, 1H)，1. 63(s，9H) ； 13C NMR(100MHz,CDCl3) δ (ppm) 198. 9，169. 0，152. 3，149. 2，148. 1，142. 4，128. 1, 110. 5，107. 5,83. 9， 64. 4，39. 9，33. 1,28. 0 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C16H19N04S+Na+Me0H)m/z 376. 1145，實(shí)測(cè)值 376.1130。
corresponding α , β -unsaturated ketone with Ph3PCHCOPh[Daieel chiralpak IB, n-hexane/i-PrOH = 80/20,1. OmL/min, λ = 220nm, t (major) = 14. 19min, t (minor) =13. 18min] ；1H NMR (major isomer, 400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9. 82 (s，1H)，7. 08 (dd，J =6. 0Hz,2. OHz, 1H) ,6. 20 (dd, J = 6. 4Hz，1. 6Hz，1H)，4. 68-4. 66 (m，1H)，3. 17-3. 11 (m， 1H)，2. 59(ddd, J = 16. 8Hz，6. 4Hz, 1. 6Hz, 1H)，2. 48(ddd, J = 16. 8Hz，8. OHz，1. 6Hz, 1H)， 1.57(s，9H)，0.74(d，J = 6·8Ηζ，3Η) ；13C 匪R(majorisomer，50MHz，CDCl3) δ (ppm) 200.1， 147. 6，146. 8，128. 5，128. 2，83. 4，65. 2，47. 8，28. 5，28. 0，13. 1 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值 (C13H19N04+Na)m/z 276. 1212，實(shí)測(cè)值276. 1212。實(shí)施例2 具有多功能官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化(應(yīng)用實(shí)例1)將Pl(32mg，0. IOmmol)稱入一干燥的反應(yīng)管中，與氬氣氛圍下加入lmLDCE，再依 次加入 BnNH2 (12 μ L，0. llmmol)，NaBH(OAc) 3 (42mg, 0. 20mmol)，Ac0H(12y L,0. 20mmol)，室 溫?cái)嚢柚帘訉游鰴z測(cè)Pl消失。柱層析分離石油醚/乙酸乙酯20/1)得如題化合物白 色固體。(28mg，68% yield), [a ]D2CI =+14. 6(c = 0. 55in CHCl3) ；96% ee，手性測(cè)試條 件[determined by HPLC analysis [DaicelChiralcel 0D, n-hexane/i-Pr0H = 70/30,
1.OmL/min, λ = 220nm, t(major) = 12. 18min, t(minor) = 8. 70min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 37-7. 32 (m, 4H)，7. 31-7. 30 (m, 3H)，7. 29-7. 22 (m, 3H)，4. 33 (dd, J = 10. 8Hz,6. 8Hz, 1H)，3. 74-3. 68 (m, 1H)，3. 66 (s, 2H)，2. 93-2. 81 (m, 2H)，2. 60-2. 50 (m, 2H)，
2.38-2. 32 (m, 1H) ,2. 05-1. 93 (m, 1H)，1. 78-1. 74 (m, 1H)，1. 05(s，9H) ；13C NMR(50MHz, CDCl3) δ (ppm) 172. 5，148. 9，142. 0，137. 8，128. 8，128. 7，128. 5，128. 1,127. 5，127. 0， 82. 4,61. 3,59. 6,56. 1,46. 4,46. 0,30. 8,28. 6,27. 3 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C25H30N203+H)m/ ζ407· 2335，實(shí)測(cè)值407. 2350。實(shí)施例3 具有多功能官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化(應(yīng)用實(shí)例2)
Ρ13, obtained as diastereomeric mixture in 1.1:1 ratio (by crude 1H NMR analysis). 51% yield; [a]D20 = +13.0 (c - 0.95 in CHCl3); 93% ee,
手性測(cè)試條件determined by HPLC analysis after converted to the 將P7(122mg，0. 31mmol)稱入一干燥的反應(yīng)管中，與氬氣氛圍下加入3mL DCE，再 依次加入 BnNH2 (35 μ L，0. 33mmol)，NaBH(AcO) 3 (132mg, 0. 60mmol)，Ac0H(35uL，0. 60mmol) 室溫?cái)嚢柚帘訉游鰴z測(cè)P7消失。柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯20/1)得黃色固體 (95mg,63% yield)。將此黃色固體(95mg, 0. 2mmol)溶于1. OmL DCM中，攪拌下加入TFA (0. 2mL, 3. Ommol).直至薄層層析檢測(cè)原料消失。濃縮，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)得脫 Boc 產(chǎn)物(67mg,89% yield)。將上一步所得的產(chǎn)品(38mg，0. lmmol)溶于1. OmL干燥的甲苯中，于氬氣氛圍下 依次加入 Cs2CO3 (65mg，0. 2mmol), CuI (1. 9mg, 0. Olmmol), N, N，-dimethylcyclohexane-1, 2-diamine(3.7mg，0.02mmol)，并置110°C下攪拌至薄層檢測(cè)原料消失。柱層析分離(石油 醚 / 乙酸乙酯20/1)得產(chǎn)品白色固體(19mg，62% yield)。[a]D2° = +35. 4 (c = 0. 50in CHCl3) ；94% ee，手性測(cè)試條件 determined by HPLC analysis [Daicel Chiralcel 0D, n-hexane/i-PrOH = 80/20,1. OmL/min, λ = 220nm, t(major) = 10. 57min, t (minor) =14. 69min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7. 39—7. 37 (m，1H)，7. 35—7. 29 (m，5H)， 7. 25-7. 21 (m, 1H)，7. 16-7. 11 (m, 2H)，4. 09-4. 04 (dd, J= 13. 2Hz，8. 8Hz, 1H)，3. 80-3. 72 (m, 2H)，3. 38 (d, J = 13. 2Hz, 1H)，3. 32-3. 26 (m, 1H)，2. 98-2. 90 (m, 2H)，2. 71 (dd, J = 18. 4Hz, 6. 0Hz，1H)，2· 50-2. 36(m，1H)，2· 36-2. 26(m，1H) ；13C NMR(100MHz, CDCl3) δ (ppm) 175. 9, 141. 1,137. 9，133. 3，128. 7，128. 5，128. 4，128. 1，127. 8，127. 4,59. 6,58. 0,57. 8,46. 3， 44. 9，29. 9，27. 0 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C2QH2QN20+H)m/z 305. 1654，實(shí)測(cè)值305. 1602。實(shí)施例4 具有多功能官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化(應(yīng)用實(shí)例3) 將P7(50mg，0. 13mmol)溶于 3. OmL DCM 中，室溫?cái)嚢柘录尤?TFA (0. 2mL，2. 7mmol)。 薄層檢測(cè)至原料消失后再加入Et3SiH(61UL，0.40mmol)繼續(xù)攪拌20分鐘，柱層析分離(石 油醚/乙酸乙酯5/1)得黃色油狀物(32mg,88% yield)。將此黃色油狀物(30mg，0. 1 lmmol)加入反應(yīng)管中，于氬氣氛圍下一次加入 (94. 2μ L，0. 33mmol)、AIBN(4. 0mg，0. 022mmol)和 1. OmL 苯，加熱至 80 °C 反應(yīng)直至原料 消失。柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)得白色固體(17mg，75% yield). [a]D20 = +38. 0 (c = 0. 60in CHCl3) ；97% ee，手性測(cè)試條件 determined byHPLC analysis [Daicel Chiralcel ΙΑ,n-hexane/i-Pr0H = 60/40，1. OmL/min, λ = 220nm,t (major) = 5.30min,t (minor) = 7. 78min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7· 25-7. 23 (m，2Η)，7· 19-7. 17 (m, 2Η) ,4. 60 (t, J = 5. 6Hz, 1Η) ,3. 86-3. 83 (m, 1Η) , 3. 77-3. 73 (m, 1Η) ,3. 68-3. 62 (m, 1Η)，3· 18-3. 07(m，2H)，2· 63-2. 50 (m，2H)，2· 32-2. 24(m，1Η) ； 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ (ppm) 175. 4，144. 8，143. 7，128. 3，128. 0，125. 4，125. 1,70. 0,47. 3,43. 8,41. 8,40. 9， 32. 9 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C13H13NCHNa)m/z 222. 0895，實(shí)測(cè)值222. 0904。
實(shí)施例5 具有多功能官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化(應(yīng)用實(shí)例4) 將Pll (99mg，0. 23mmol)溶于 3. OmL DCM 中，室溫?cái)嚢柘录尤?TFA (0. 2mL, 2. 7mmol).薄層檢測(cè)至原料消失后再加入Et3SiH(61uL，0. 40mmol)繼續(xù)攪拌20分鐘，柱層 析分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)得黃色油狀物(56mg，81% yield)。將此黃色油狀物(30mg，0. lmmol)，溶于1. 5mL MeOH中，于氫氣氛圍下加入Pd/ C(9. Img, 20%)于25°C攪拌至原料消失。柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)得無色 油狀物(28mg，94% yield)。[ α ]D2。=+62. 6 (c = 0. 35in CHCl3) ；97% ee，手性測(cè)試條 件determined by HPLC analysis[Daicel Chiralcel 0D, n-hexane/i-PrOH = 70/30, 1. OmL/min, λ = 220nm, t (major) = 7. 63min, t(minor) = 9.60min] ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ (ppm) 6. 84-6. 81 (m, 1H)，6. 79-6. 74 (m, 2H)，4. 80-4. 75 (m, 1H)，3. 94-3. 88 (m, 1H)，3. 84 (s，3H)，3. 67-3. 60 (m, 1H)，3. 37-3. 31 (m, 1H)，2. 81-2. 66 (m, 2H)，2. 56-2. 47 (m, 2H)，2· 31-2. 20(m，2H)，1. 96-1. 73(m，7H)，1. 64-1. 58(m，2H) ； 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ (ppm) 160. 8，141. 8，131. 1，128. 2,119. 9,114. 6, 111. 9,80. 4,65. 2,56. 0,48. 4,45. 1， 40. 9，34. 0,33. 8，32. 9，24. 2，20. 6，1. 0 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C23H31N03+H)m/z 316. 1913，實(shí) 測(cè)值316. 1924。實(shí)施例6 具有多功能官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化(應(yīng)用實(shí)例5) 將Pl (32mg,0. lmmol)溶于1. OmL干燥的苯中，于氬氣氛圍下一次加入 Bu3SnH (96uL，0. 3mmol)and AIBN (4mg，0. 02mmol),加熱至 80°C 反應(yīng)至原料消失，柱層 析分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)得到相應(yīng)的醇無色油狀物(24mg，75% yield，dr 4 1). 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ (ppm) 7. 33-7. 30 (m, 2H)，7. 23-7. 20 (m, 3H)，4. 67 (dd, J = 8. 8Hz，4. 4Hz，1H)，4. 46 (dd, J = 8. 8Hz，4. 4Hz，1H)，3. 43-3. 37 (m, 1H)，2. 94-2. 75 (m, 2H) ,2. 64-2. 50 (m, 1H) ,2. 28-2. 22 (m, 1H)，1. 91-1. 79 (m, 1H)，1. 26 (s, 1H) ；13C NMR(50MHz,CDCl3) δ (ppm) 174. 8，144. 3，128. 7，127. 4，127. 1,126. 4,82. 3,72. 9,68. 1,51. 3,44. 6， 39. 9，32. 4，27. 5ppm ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C18H23N04+H)m/z 318. 1705，實(shí)測(cè)值318. 1702。將該醇化合物(24mg，0.08mmol)溶于 1. OmL DCM 中，加入 PCC(49mg，0. 24mmol)， 及硅膠49mg，室溫?cái)嚢柽^夜至原料消失。柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)得白色 固體(17mg，73% yield), [α ]D2° = +45. 6 (c = 0. 85in CHCl3) ；96 % ee，手性測(cè)試條件 determined by HPLC analysis[Daicel Chiralcel 0D,n-hexane/i-PrOH = 70/30,1. OmL/ min, λ = 220nm, t (major) = 18. 73min, t (minor) = 9. 96min] ；1H NMR(400MHz, CDC13) δ (ppm) 7. 39-7. 35 (m, 2H)，7. 31-7. 29 (m, 1H)，7. 27-7. 25 (m, 2H)，4. 70 (dd, J = 7. 2Hz, 1. 2Hz, 1H)，3. 87-3. 85 (m, 1H)，2. 97-2. 92 (m, 1H)，2. 87-2. 78 (m, 2H)，2. 74-2. 67 (m, 2H)， 1. 58(s，9H) ；13C NMR (50MHz, CDCl3) δ (ppm) 216. 4，171. 8，149. 9，141. 4，129. 1,127. 4， 126. 9,84. 1,66. 8,44. 6,41. 8,41. 4,34. 7,28. 0 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C18H21N04+Na)m/z 338. 1368，實(shí)測(cè)值338. 1363。實(shí)施例7 具有多功能官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化(應(yīng)用實(shí)例6) 將Pl(32mg，0. Immo 1)溶于 l.OmL DCM 中，攪拌下加入 Ph3PCHCOMe (48mg， 0. 15mmol)，室溫?cái)嚢柘逻^夜，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯10/1)得到相應(yīng)的α，β-不 飽和酮(32mg,92% yield)。將該α，β-不飽和酮(32mg，0.09mmol)溶于l.OmL干燥的苯中，于氬氣氛 圍下一次加入 Bu3SnH(96uL，0. 3mmol)and AIBN(4mg,0. 02mmol)，加熱至 80 °C 反應(yīng)至 原料消失，柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯5/1)得到相應(yīng)的醇無色油狀物(19mg， 58 % yield), [α ]D20 = +13. 5 (c = 0. 85in CHCl3) ；94 % ee，手性測(cè)試條件 determined by HPLC analysis[Daicel Chiralcel 0D, n-hexane/i-PrOH = 80/20,1. OmL/min, λ = 220nm, t (major) = 15. 70min, t (minor) = 11. 66min] ；1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ (ppm) 7. 34-7. 30 (m, 2H)，7. 27-7. 20 (m, 3H)，4. 73 (dd, J = 8. OHz, 2. 4Hz, 1H)， 3. 22-3. 20 (m, 1H)，3. 15-3. 08 (m, 1H)，2. 84-2. 78 (m, 1H)，2. 54-2. 51 (m, 2H)，2. 48-2. 34 (m, 2H)，2. 15(s，3H)，1. 96-1. 83(m，2H)，1. 24(s，9H) ； 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 207.1， 174. 0，149. 4，144. 8，128. 6，127. 0，126. 3,83. 0,69. 5,51. 2,44. 5,37. 9,37. 6,35. 4,32. 8， 30. 3，27. 5 ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C20H25N05+Na)m/z 380. 1838，實(shí)測(cè)值380. 1928。實(shí)施例8 具有多功能官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化(應(yīng)用實(shí)例7) 將Pl (66mg，0. 21mmol)溶于 1. 5mL DCM 中，攪拌下加入 Ph3PCHCOPh (120mg， 0. 32mmol)，室溫?cái)嚢柘逻^夜。柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯10/1)得到相應(yīng)的α，β-不 飽和酮(70mg,86% yield)。將該α，β-不飽和酮(42mg，0. lmmol)加入反應(yīng)管中，于氬氣氛圍下依次加 Λ Ru (bipy) 3C12 (6. 4mg, 0. Olmmol), LiBF4 (20mg, 0. 2mmol), and DIPEA (32 μ L, 0. 2mmol) 及l(fā).OmL MeCN，并將反應(yīng)置25w可見光下室溫?cái)嚢柚猎舷?。柱層析分離(石油醚/ 乙酸乙酯20/1)得白色固體(33mg,72% yield), [α ]D20 = +19. 1 (c = 0. 65in CHCl3)； 95% ee,^fiIlJdetermined by HPLC analysis[DaicelChiralpak AD, n-hexane/ i-PrOH = 90/10,1. OmL/min, λ = 220nm, t (major) = 14. 71min, t (minor) = 17. 61min]； 1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ (ppm) 8. 04-8. 02 (m, 2Η)，7. 62-7. 58 (m, 1Η)，7. 53-7. 49 (m, 2H)， 7. 33-7. 30 (m, 2H)，7. 25-7. 23 (m, 1H)，7. 21-7. 18 (m, 2H)，4. 61 (d，J = 8. OHz, 1H)，3. 84 (t, J = 3. 2Hz, 1H), 3. 81-3. 79 (m, 1H), 3. 48-3. 45 (m, 2H), 3. 22 (dd, J = 15. 6Hz，7. 6Hz，1H)， 2· 52-2. 46(m，1H)，2· 39-2. 32(m，1H)，1. 53(s，9H) ； 13C NMR (100MHz，CDCl3) δ (ppm) 197. 2, 175. 5，150. 1,142. 4，134. 3，133. 6，128. 9，128. 8，128. 7，126. 9，126. 7,83. 5,70. 4,54. 6， 51. 5,40. 9,40. 0,37. 4,37. 0,28. O ；高分辨質(zhì)譜計(jì)算值(C26H27N04+Na)m/z 440. 1838，實(shí)測(cè) 值440. 1827。
權(quán)利要求
一種含有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物，其是具有如下結(jié)構(gòu)的光學(xué)純化合物其中*為手性碳原子，R1任意選自Ac、Boc、Bz、Cbz或H；R任意選自烷基、芳雜環(huán)、取代的芳基其中R2、R3、R4、R5或R6任意選自H、F、Cl、Br、C1-C16的烴氧基，C1-C16的烷基；其中所述的Ac代表乙?；?、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲?；?、Cbz代表芐氧羰基。FSA00000148968600011.tif,FSA00000148968600012.tif
2. 一種由權(quán)利要求1所述的多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物的合成方法，其特征是在 O 50°C的條件下在有機(jī)溶劑或水中，以α，β -不飽和丁內(nèi)酰胺和α，β -不飽和醛化合 物為原料，以手性胺，特別是α，α-二芳基脯胺醇O-硅醚，作為催化劑進(jìn)行的邁克爾加成 反應(yīng)，其中α，β-不飽和丁內(nèi)酰胺、α，β-不飽和醛化合物和手性的α，α - 二芳基脯胺 醇O-硅醚的摩爾比為1 1 2 0.05 0.5 ；其中所述的手性的脯胺醇硅醚催化劑的結(jié)構(gòu)為 其中R1、R2任意選自H、CH3> tBu、OCH3, R3任意選自TMS、TES0
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物的方法，其特征是所述 有溶劑是乙腈、乙腈/水、二氯甲烷、二氯甲烷/水、氯仿、氯仿/水。
4.一種如權(quán)利要求1所述的多功能官能團(tuán)的邁克爾加成產(chǎn)物的用途，其特征是用于合成含有一系列具有丁內(nèi)酰胺骨架的手性小分子稠環(huán)化合物或者如下列結(jié)構(gòu) 其中R任意選自烷基、芳雜環(huán)、 取代的芳基，其中R2、R3、R4、R5或R6任意選自H、F、Cl、Br、C1-C16的烴氧基，C1-C16的烷基R7任意選自芐基、對(duì)甲苯磺?；?； 其中R3、R4、R5、或R6任意選自H、C1-C16的烴氧基、C1-C16的烷基；R7任意 選自芐基、對(duì)甲苯磺?；? 其中R任意選自烷基、芳雜環(huán) 取代的芳基，其中R2、R3> R4> R5或R6任意選自H、F、Cl、Br、C「C16的烴氧基，C「C16的烷基； 其中R3、R4、R5、或R6任意選自H、C1-C16的烴氧基，C1-C16的烷基； 其中R任意選自烷基、芳雜環(huán)、R3· 取代的芳基，其中r2、R3、R4、R5或R6任意選自H^FXUBrX1-C16的烴氧基，C1-C16的烷基； 其中R任意選自烷基、芳雜環(huán)、 取代的芳基，其中R2、R3、R4、R5或R6任意選自H,F,Cl,Br,C1-C16的烴氧基，C1-C16的烷基；或 其中R任意選自烷基、芳雜環(huán)、 取代的芳 基，其中R2、R3、R4、R5或R6任意選自IF^UinC1-C16的烴氧基，C「C16的烷基
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有丁內(nèi)酰胺骨架的多手性中心小分子稠環(huán)化合物的合成方法。該方法是一種有效的以手性胺，特別是α，α-二芳基脯胺醇O-硅醚，作為催化劑，由α，β-不飽和丁內(nèi)酰胺和α，β-不飽和醛化合物高效率、高對(duì)映選擇性的合成一種具有多功能官能團(tuán)的邁克爾加成手性產(chǎn)物，并由此化合物經(jīng)過簡(jiǎn)單的化學(xué)轉(zhuǎn)化制備一系列具有丁內(nèi)酰胺骨架的新型手性稠環(huán)化合物的方法。該不對(duì)稱合成方法為首次報(bào)道，不僅催化劑易得，催化活性高，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，底物適用范圍廣，產(chǎn)物區(qū)域和對(duì)映選擇性高，而且容易經(jīng)過簡(jiǎn)單的化學(xué)途徑轉(zhuǎn)化制備多種含有多元稠環(huán)可能具有特殊生理活性的手性稠環(huán)化合物。
文檔編號(hào)C07D207/38GK101885699SQ201010191779
公開日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者馮鑫, 陳應(yīng)春 申請(qǐng)人:四川大學(xué)