專利名稱：碘克沙醇在異丙醇和甲醇中的結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碘克沙醇(1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙[3，5_雙(2，3_ 二羥基丙 基氨基羰基)_2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)的制造。
背景技術(shù)：
碘克沙醇是在商標名Visipaque 下銷售的非離子X射線造影劑的化學藥物的非 私權(quán)所有的名稱。Visipaque 是一種在診斷X射線方法中最廣泛使用的試劑，并且被大量 制造。這樣的非離子X射線造影劑的制造包括生產(chǎn)化學藥品物質(zhì)(稱作初級生產(chǎn))，隨后 配制成藥品產(chǎn)品(稱作二級生產(chǎn))。碘克沙醇的初級生產(chǎn)包括多步化學合成和一個徹底凈 化加工。對于市售的藥品產(chǎn)品來說，重要的是該初級生產(chǎn)是有效和經(jīng)濟的，并且提供了符合 規(guī)范的藥品物質(zhì)，例如美國藥典(US Pharmacopeia)所述的規(guī)范。已知有許多制備碘克沙醇的方法。這些方法全部都是多步化學合成方法，最終所 配制的產(chǎn)物的成本因此主要取決于這些方法。因此重要的是出于經(jīng)濟和環(huán)境二者的原因來 優(yōu)化這些方法。已知有三種制備碘克沙醇的主要的化學合成方法，其全部都是由5-硝基間苯二酸。在EP專利108638所述的第一種方法中(該文獻在此引入作為參考)，將最終的中間體 5_乙酰氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺(下文稱為“化合 物A”)與二聚化劑例如表氯醇反應(yīng)來產(chǎn)生藥品物質(zhì)，參見方案I。<formula>formula see original document page 4</formula>方案I該方法的整體產(chǎn)率是相對較低的，并且最終產(chǎn)物碘克沙醇的凈化是昂貴和耗時 的。EP專利108638中所述的凈化方法包括通過制備性液相色譜法進行凈化。使用制備性 液相色譜法在工業(yè)加工中是一個嚴重的缺點，這具體歸因于所涉及的高成本。已經(jīng)進行了幾種嘗試來尋求可替代的制造方法。Priebe等人 (ActaRadiol. 36 (1995), Suppl. 399，21-31)公開了提高化學合成產(chǎn)率的嘗試。該公開文獻 描述了另外一種路線，其避免了方案I的方法的困難的最終步驟。但是，該路線包括由5-硝 基間苯二酸開始的8個反應(yīng)步驟，這是不令人期望的，并且一個步驟包括了使用亞硫酰氯 的氯化處理，這是極其有腐蝕性的。同樣，碘原子的引入在所述次序中發(fā)生的非常早，這是 不利的，因為碘是該方法中最昂貴的試劑。沒有報道該路線的產(chǎn)率和最終凈化方法。碘克沙醇的第三種路線包括合成5-氨基-2，4，6-三碘間苯二酸(W096/37458)，然 后將它二氯化(W096/37459)，隨后轉(zhuǎn)化成為化合物A (US5705692)，并最終如方案I的方法 那樣進行二聚。該方法因此具有與第一種方法同樣的缺點，并且同樣使用了不期望的酸氯 化步驟。還進行了幾種嘗試來尋求可替代的凈化方法，避免使用EP專利108636中所述的 液相色譜法。W099/18054描述了一種結(jié)晶碘克沙醇的方法，這里該結(jié)晶是用高熱能來完成的， 具體的在高壓和高于溶液在大氣壓時的沸點的溫度進行的。在該文獻的第3頁列出了許多 合適的溶劑，包括CV4醇例如甲醇和異丙醇(丙-2-醇，2-丙醇)。在該發(fā)明中提到了甲醇 和丙-2-醇的混合物來作為優(yōu)選的溶劑。
W02007/013815描述了碘克沙醇的一種連續(xù)的結(jié)晶方法，這里使用了包含甲醇/ 水/2-丙醇的溶劑混合物。W02006/016815描述了一種結(jié)晶碘克沙醇的方法，用1_甲氧基_2_丙醇作為溶劑。W02007/064220描述了一種結(jié)晶碘克沙醇的方法，用乙醇作為溶劑。W02007/073202描述了一種結(jié)晶碘克沙醇的方法，用正丙醇作為溶劑。因此期望的是確定一種凈化方法，其中通過方案I所示的化合物A的N-烷基化 (并且在下文中稱作“二聚”)而獲得的粗碘克沙醇能夠以足夠純凈的形式來獲得，優(yōu)選通 過單一的結(jié)晶步驟來獲得。這樣的方法要求總結(jié)晶時間應(yīng)當縮短，應(yīng)當不超過4天。進一 步期望的是除了實現(xiàn)每單位反應(yīng)器體積上更高的產(chǎn)物產(chǎn)出之外，還要通過減少能量輸入和 減少所述方法所需的溶劑量，來實現(xiàn)一種更加成本有效的凈化方法。該粗碘克沙醇的純度典型的僅僅是83-84%，這意味著需要非常好的結(jié)晶凈化效 果來產(chǎn)生在質(zhì)量要求范圍內(nèi)的產(chǎn)物。同時大量來生產(chǎn)碘克沙醇，以使得該方法中的產(chǎn)率在 資金性能方面是非常重要的。在結(jié)晶步驟之前，將來自所進行的加工步驟的粗碘克沙醇溶解到水中。這是一個 挑戰(zhàn)，因為結(jié)晶母液中甚至少量的水會明顯提高碘克沙醇的溶解度。我們現(xiàn)在已經(jīng)令人驚 訝的發(fā)現(xiàn)在結(jié)晶過程中使得母液中的水含量最小，同時逐漸加入異丙醇克服了這個問題。因此，現(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)在粗碘克沙醇的凈化步驟中使用包含水、甲醇和 異丙醇的溶劑混合物將滿足上面所列出的一個或多個要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種凈化粗產(chǎn)物的方法，該粗產(chǎn)物含有大約75-90重量％的碘克沙 醇，3-10重量％的碘海醇，0-7重量％的化合物A和少量的其他結(jié)晶雜質(zhì)，所述方法包含步 驟a)調(diào)整該粗產(chǎn)物水溶液中的水含量來達到期望的水濃度；b)加入基于每kg碘克沙醇為大約1-3L的甲醇；c)逐漸加入基于每kg碘克沙醇為總共大約1. 5-4L的異丙醇，該異丙醇是分為一 部分或者幾部分來加入的。
具體實施例方式本發(fā)明另外的實施方案在相連的權(quán)利要求中進行描述。粗產(chǎn)物是通過本領(lǐng)域已知的方法來獲得的，例如由上面的方案I所述的二聚方法 來獲得。該二聚步驟本身可以如EP專利108638和W098/23296所述，例如使用表氯醇作 為二聚劑來進行。該反應(yīng)通常是在非水溶劑例如2-甲氧基乙醇中進行的，并且通常產(chǎn)生 40-60 %的由化合物A向碘克沙醇的轉(zhuǎn)化率。優(yōu)選將未反應(yīng)的化合物A從反應(yīng)混合物中沉 淀出來，并且回收再用于后面的批次中，如W000/47549所述。來自該二聚和隨后的整理步驟的粗產(chǎn)物是處于水溶液中的，并且具有痕量的有機 溶劑。該粗產(chǎn)物包含大約75-90重量％的碘克沙醇，3-10重量％的碘海醇，0-7重量％的化 合物A，以及少量的其他雜質(zhì)。該粗產(chǎn)物是用于進一步凈化的起始材料，該凈化包含從溶劑 混合物中結(jié)晶，該溶劑混合物包含水、甲醇和異丙醇。整理程序是現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)使用的和已知的這些程序。 在結(jié)晶加工中，將包含在水溶液中的碘克沙醇的粗產(chǎn)物調(diào)整到最大濃度。除水可以通過蒸餾或者通過其他蒸發(fā)技術(shù)來進行，例如降膜或者薄膜蒸發(fā)。隔膜分離技術(shù)例如納 米過濾也可以用于除水目的，或者可以使用前述工藝的任意組合。在將水含量調(diào)整到期望 的程度之后，加入計算量的甲醇(初始量)，并且將該混合物優(yōu)選用碘克沙醇晶體接種。該 溶液優(yōu)選保持在高溫，例如保持在回流，來減少過度飽和。然后將異丙醇分為一部分或者優(yōu) 選幾部分加入，優(yōu)選以緩慢的速度加入，來提高和保持晶體生長時的過度飽和。溫度應(yīng)當保 持在高溫，例如回流，來提高晶體生長和使得凈化效果最大化。如何使用過壓時，甚至可以 使用高于回流溫度的溫度。在晶體生長幾小時或者幾天之后可以加入異丙醇的部分。
甲醇在水溶液中的加入量基于所存在的每kg碘克沙醇為大約1-3L，優(yōu)選大約2L/
kg ο異丙醇的加入總量基于每kg碘克沙醇為大約1. 5-4L，優(yōu)選大約2L/kg碘克沙醇。在凈化加工步驟之前，優(yōu)選將粗產(chǎn)物脫鹽，例如通過納濾除去在化學合成過程中 形成的鹽，并且還優(yōu)選通過例如超濾來減少殘留的起始材料(化合物A)的量。如果需要， 在化學合成過程中所用的任何有機溶劑也應(yīng)當減少到基本上不干擾凈化方法這樣的量。粗產(chǎn)物在水、甲醇和異丙醇的溶劑混合物中的溶解度在某些程度上還取決于鹽含 量，因此在供料中所存在的鹽量應(yīng)當保持的較低，優(yōu)選低于粗碘克沙醇的1.。異丙醇 加入量可以根據(jù)混合物中實際的水和鹽量來調(diào)整。將優(yōu)選處于結(jié)晶產(chǎn)物形式的沉淀物進行收集，過濾和清洗，優(yōu)選用烷醇例如正丙 醇或者優(yōu)選用甲醇清洗。單個凈化步驟通常將足以獲得滿足藥典規(guī)范的碘克沙醇純度?？?體的凈化方法花費1-4天，優(yōu)選1-3天和通常2-3天是足夠的。下面的非限定性實施例用于說明本發(fā)明。實施例實施例1將溶解在水中的粗碘克沙醇(大約700kg，HPLC純度83_84% )在降膜蒸發(fā)器上 濃縮，隨后進行常規(guī)的蒸餾成為粘稠溶液，該溶液包含大約0. 17-0. 18L水/kg粗碘克沙醇。 回流下加入甲醇(1400L)，將該溶液用結(jié)晶碘克沙醇(大約2-3kg)進行接種。在回流下以 50-100L/h的速度加入異丙醇(540L)。在30小時之后，將更多的異丙醇(大約700L)以同樣 的低速加入。可以加入第三份異丙醇。在接種之后至少65小時和當母液濃度是7. 0 八％或 者更低時，將該懸浮液在壓力過濾器上，在60°C和至高Ibar的氮氣壓力下進行過濾。所形 成的濾餅用大約60°C (總共750L)的甲醇進行清洗。該晶體的HPLC純度是98. 0-98. 5%, 并且結(jié)晶產(chǎn)率相對于粗碘克沙醇為85-90%。全部的專利，期刊論文，公開文獻和上面所討論和/或引用的其他文件在此引入 作為參考。
權(quán)利要求
一種用于結(jié)晶粗碘克沙醇的方法，其包含下面次序的步驟a).調(diào)整粗碘克沙醇水溶液中的水含量來達到碘克沙醇的最大濃度，其中所述的最大濃度是0.17-0.18L水/kg粗碘克沙醇；b).向a)的產(chǎn)物中加入基于每kg碘克沙醇為大約1-3L的甲醇；和c).向b)的產(chǎn)物中逐漸加入基于每kg碘克沙醇為總共大約1.5-4L的異丙醇，該異丙醇是以一部分或者幾部分來加入的。
全文摘要
本發(fā)明涉及碘克沙醇在異丙醇和甲醇中的結(jié)晶，具體地涉及一種通過對在溶劑混合物中的粗產(chǎn)物進行結(jié)晶加工來制造碘克沙醇的方法，該溶劑混合物包含水，甲醇和異丙醇。該粗產(chǎn)物可以在水溶液中，由5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-異鄰苯二酰胺(“化合物A”)的二聚來獲得。
文檔編號C07C231/24GK101830826SQ201010198399
公開日2010年9月15日 申請日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者O·M·霍梅斯泰德 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司