專利名稱：鹽酸克林霉素的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的鹽酸克林霉素的合成工藝。
背景技術(shù)：
鹽酸克林霉素屬林可霉素類抗生素，是由Magerlein等以氯離子取代林可霉素分 子中第7位的羥基而得的半合成衍生物，其抗菌作用較林可霉素強(qiáng)4 8倍，在臨床上已逐 步取代了林可霉素的位置。克林霉素同其它半合成抗生素藥物一樣，由于步驟較多、工藝復(fù) 雜，已是影響產(chǎn)品質(zhì)量、收率和成本的根本因素，目前流行的制備方法，基本上是采用下述 方式制備鹽酸克林霉素1.以鹽酸林可霉素為基本原料，在二氯乙烷/氯仿的溶劑體系中， 完成Vilsmeier反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)堿性水解，得到克林霉素游離堿(過(guò)度狀態(tài))；2.克林霉素游 離堿(過(guò)度狀態(tài))，在無(wú)水乙醇中，與鹽酸/乙醇形成一個(gè)絡(luò)合物鹽酸克林霉素醇合物，離 心分離出來(lái)；3.鹽酸克林霉素醇合物，在水相中，再在較為強(qiáng)烈的條件下，脫去分子中的乙 醇，得到目標(biāo)化合物_鹽酸克林霉素，該工藝體系存在如下缺點(diǎn)①由于三氯氧磷的氯代活 性偏低，反應(yīng)須在較高溫度下完成；②反應(yīng)溫度的提高，導(dǎo)致反應(yīng)所產(chǎn)生的雜質(zhì)較大，特別 是主要雜質(zhì)表克林維持1. 3 1. 5% ；③也正由于雜質(zhì)高，克林霉素游離堿與鹽酸的鹽，不 能直接結(jié)晶，必須要通過(guò)中間體鹽酸克林霉素醇化物進(jìn)行過(guò)度；④中間體鹽酸克林霉素醇 化物，須在劇烈的條件下脫醇、轉(zhuǎn)化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有合成工藝的上述缺點(diǎn)和不足，提供一種流 程簡(jiǎn)潔、低生產(chǎn)成本的鹽酸克林霉素的合成方法。本發(fā)明為解決上述提出的問(wèn)題所采用解決方案為鹽酸克林霉素的合成工藝，其 特征在于包括有如下步驟1)以鹽酸林可霉素為基本原料，以低C鹵烷烴為溶劑，完成氯代 反應(yīng)；2)將步驟1)所得產(chǎn)物在水相中完成氫氧化鈉的水解反應(yīng)，分層得到克林霉素游離 堿；3)在丙酮的溶劑體系中，將步驟2)所得克林霉素游離堿與鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，再進(jìn)行 結(jié)晶得到鹽酸克林霉素。按上述方案，所述的氯代反應(yīng)具體操作步驟是按鹽酸林可霉素二氯甲烷固 體光氣DMF 抗氧劑=1 8 10 1. 2 1. 6 1. 5 2 0. 01 0. 03，其中鹽酸 林可霉素按十億，其它以重量比計(jì)，取上述物質(zhì)進(jìn)行混合，在30 50°C下，保溫反應(yīng)20 50小時(shí)，再降溫至0 10°C即可。按上述方案，所述的抗氧劑是四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊 四醇酯。按上述方案，所述的低C鹵烷烴溶劑為三氯甲烷或二氯甲烷。按上述方案，步驟2)所述的水解反應(yīng)具體操作步驟是按鹽酸林可霉素氫氧化 鈉水=1 1 1.5 8 15，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計(jì)，取氫氧化鈉 和水，攪拌溶解，然后加到步驟1)的所得產(chǎn)物中，在20 40°C下，保溫水解4 6小時(shí)。
按上述方案，步驟3)所述的成鹽反應(yīng)具體操作步驟是將步驟2)所得的克林霉素 游離堿經(jīng)分層、水洗，濃縮出三氯甲烷或二氯甲烷，然后按鹽酸林可霉素丙酮水鹽酸 =1 9 12 0.18 0.20 0. 22 0. 25的配比，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以 重量比計(jì)，加入丙酮、水和鹽酸，在0 20°C下，攪拌結(jié)晶，得目標(biāo)化合物鹽酸克林霉素。本發(fā)明的有益效果在于1.工藝技術(shù)主要經(jīng)三步反應(yīng)(Vilsmeier反應(yīng)、水解反應(yīng)、成鹽反應(yīng))得到目標(biāo)化 合物-鹽酸克林霉素，較通常的四步反應(yīng)(Vilsmeier反應(yīng)、水解反應(yīng)、醇合成鹽反應(yīng)、脫醇 轉(zhuǎn)化反應(yīng))方法工藝簡(jiǎn)單，具有實(shí)際應(yīng)用性；2.工藝技術(shù)在化學(xué)單元反應(yīng)上，減少一步化學(xué)反應(yīng)；3.工藝技術(shù)在物料、中間體環(huán)節(jié)上，減少一種原料無(wú)水乙醇；減少一個(gè)中間體
鹽酸克林霉素醇合物；4.工藝技術(shù)在產(chǎn)品質(zhì)量上，得以很大的提高，主要相關(guān)雜質(zhì)差向異構(gòu)體表克林 含量下降80%，工藝技術(shù)具有高產(chǎn)率，重量收率達(dá)到100% (對(duì)十億)以上，較四步法的收
率提高5%。
具體實(shí)施例方式為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合試驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的 內(nèi)容不僅僅局限于下面的實(shí)施例。實(shí)施例1(1)氯代反應(yīng)取鹽酸林可霉素80十億、二氯甲烷800Kg、固體光氣[二(三氯甲 基)碳酸酯]lOOKg、DMF150Kg、抗氧劑即四[β - (3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季 戊四醇酯2Kg，將上述五種物質(zhì)進(jìn)行混合，在30 50°C下，保溫反應(yīng)24小時(shí)，再降溫至0 IO0C ；(2)水解反應(yīng)取氫氧化鈉lOOKg、水1200Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產(chǎn)物 中，在20 40°C下，保溫水解6小時(shí)；(3)成鹽反應(yīng)分層、水洗步驟(2)得到的克林霉素游離堿，濃縮出二氯甲烷，加入 丙酮750Kg、水15Kg、鹽酸18Kg，在0 20°C下，攪拌結(jié)晶，得鹽酸克林霉素濕品；(4)烘干，得干品鹽酸克林霉素80Kg，重量收率100%，雜質(zhì)含量表克林彡0. 2%。實(shí)施例2(1)氯代反應(yīng)取鹽酸林可霉素160十億、二氯甲烷1500Kg、固體光氣230Kg、 DMF250Kg、抗氧劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯3. 5Kg，將上述 五種物質(zhì)進(jìn)行混合，在30 50°C下，保溫反應(yīng)36小時(shí)，再降溫至0 10°C ；(2)水解反應(yīng)取氫氧化鈉200Kg、水1500Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產(chǎn)物 中，在20 40°C下，保溫水解5小時(shí)；(3)成鹽反應(yīng)分層、水洗步驟(2)得到的克林霉素游離堿，濃縮出二氯甲烷，加入 丙酮1500Kg、水35Kg、鹽酸40Kg，在0 20°C下，攪拌結(jié)晶，得鹽酸克林霉素濕品；(4)烘干，得干品鹽酸克林霉素163Kg，重量收率101. 88 %，雜質(zhì)含量表克林 ≤0. 2%。實(shí)施例3
(1)氯代反應(yīng)取鹽酸林可霉素240十億、三氯甲烷2000Kg、固體光氣340Kg、 DMF400Kg、抗氧劑四[β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯4. 5Kg，將上述 五種物質(zhì)進(jìn)行混合，在30 50°C下，保溫反應(yīng)48小時(shí)，再降溫至0 10°C ；(2)水解反應(yīng)取氫氧化鈉300Kg、水2500Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產(chǎn)物 中，在20 40°C下，保溫水解6小時(shí)；(3)成鹽反應(yīng)分層、水洗步驟(2)得到的克林霉素游離堿，濃縮出三氯甲烷，加入 丙酮2800Kg、水50Kg、鹽酸60Kg，在0 20°C下，攪拌結(jié)晶，得鹽酸克林霉素濕品；(4)烘干，得干品鹽酸克林霉素243Kg，重量收率101. 25 %，雜質(zhì)含量表克林 < 0. 2%。實(shí)施例4 (對(duì)比實(shí)施例)(1)氯代反應(yīng)取鹽酸林可霉素240十億、三氯甲烷2000Kg、三氯氧磷570Kg、 DMF480Kg、抗氧劑4. 5Kg，將上述五種物質(zhì)進(jìn)行混合，在50 65°C下，保溫反應(yīng)25小時(shí)，再 降溫至0°C以下；(2)水解反應(yīng)取氫氧化鈉300Kg、水2500Kg，攪拌溶解，然后加到步驟(1)的產(chǎn)物 中，在20 40°C下，保溫水解6小時(shí)；(3)成鹽反應(yīng)分層、水洗，濃縮出IOOOKg三氯甲烷，加入無(wú)水乙醇400Kg、鹽酸 60Kg，在0 20°C下，攪拌結(jié)晶，得鹽酸克林霉素醇化物濕品；(4)烘干，將鹽酸克林霉素醇化物干品加入200L水，攪拌升溫，減壓蒸除水與乙 醇，然后加入丙酮2800Kg，在0 20°C下，攪拌結(jié)晶，得鹽酸克林霉素濕品；(5)烘干，得干品鹽酸克林霉素218Kg，重量收率90.0%。
權(quán)利要求
鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于包括有如下步驟1)以鹽酸林可霉素為基本原料，以低C鹵烷烴為溶劑，完成氯代反應(yīng)；2)將步驟1)所得產(chǎn)物在水相中完成氫氧化鈉的水解反應(yīng)，分層得到克林霉素游離堿；3)在丙酮的溶劑體系中，將步驟2)所得克林霉素游離堿與鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，再進(jìn)行結(jié)晶得到鹽酸克林霉素。
2.按權(quán)利要求1所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于所述的氯代反應(yīng) 具體操作步驟是按鹽酸林可霉素二氯甲烷固體光氣DMF 抗氧劑=1 8 10 1.2 1.6 1.5 2 0.01 0.03，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計(jì)， 取上述物質(zhì)進(jìn)行混合，在30 50°C下，保溫反應(yīng)20 50小時(shí)，再降溫至0 10°C即可。
3.按權(quán)利要求2所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于所述的抗氧劑是四 [β-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸]季戊四醇酯。
4.按權(quán)利要求2或3所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于所述的低C鹵烷 烴溶劑為三氯甲烷或二氯甲烷。
5.按權(quán)利要求1或2所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于步驟2)所述的水 解反應(yīng)具體操作步驟是按鹽酸林可霉素氫氧化鈉水=1 1 1. 5 8 15，其中 鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計(jì)，取氫氧化鈉和水，攪拌溶解，然后加到步驟1)的所 得產(chǎn)物中，在20 40°C下，保溫水解4 6小時(shí)。
6.按權(quán)利要求1或2所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于步驟3)所述 的成鹽反應(yīng)具體操作步驟是將步驟2)所得的克林霉素游離堿經(jīng)分層、水洗，濃縮出三 氯甲烷或二氯甲烷，然后按鹽酸林可霉素丙酮水鹽酸=1 9 12 0.18 0. 20 0.22 0.25的配比，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計(jì)，加入丙酮、水和鹽 酸，在0 20°C下，攪拌結(jié)晶，得目標(biāo)化合物鹽酸克林霉素。
7.按權(quán)利要求5所述的鹽酸克林霉素的合成工藝，其特征在于步驟3)所述的成鹽反 應(yīng)具體操作步驟是將步驟2)所得的克林霉素游離堿經(jīng)分層、水洗，濃縮出三氯甲烷或二 氯甲烷，然后按鹽酸林可霉素丙酮水鹽酸=1 9 12 0. 18 0. 20 0. 22 0. 25的配比，其中鹽酸林可霉素按十億，其它以重量比計(jì)，加入丙酮、水和鹽酸，在0 20°C 下，攪拌結(jié)晶，得目標(biāo)化合物鹽酸克林霉素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的鹽酸克林霉素的合成工藝。包括有如下步驟1)以鹽酸林可霉素為基本原料，以低C鹵烷烴為溶劑，完成氯代反應(yīng)；2)將步驟1)所得產(chǎn)物在水相中完成氫氧化鈉的水解反應(yīng)，分層得到克林霉素游離堿；3)在丙酮的溶劑體系中，將步驟2)所得克林霉素游離堿與鹽酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，再進(jìn)行結(jié)晶得到鹽酸克林霉素。本發(fā)明的有益效果在于1.方法工藝簡(jiǎn)單；2.工藝技術(shù)在化學(xué)單元反應(yīng)上，減少一步化學(xué)反應(yīng)；3.工藝技術(shù)在物料、中間體環(huán)節(jié)上，減少一種原料和一種中間體；4.產(chǎn)品質(zhì)量有很大的提高，雜質(zhì)差向異構(gòu)體表克林含量下降80％，工藝技術(shù)具有高產(chǎn)率，較四步法的收率提高5％以上。
文檔編號(hào)C07H1/00GK101891778SQ20101020080
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
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