專利名稱：新型松香烷型二萜衍生物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類類似于天然產(chǎn)物雷公藤內(nèi)酯醇的新型松香烷型二萜衍生物、其制備方法以及其在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雷公藤，俗名斷腸草，系衛(wèi)矛科(Celastraceae)雷公藤屬木質(zhì)藤本植物，是我國具有的資源比較豐富的一種植物。雷公藤屬(Tripterygium)植物有四種，即雷公藤 (Tripterygium wilfordii Hook f·)、昆明山海棠(Tripterygium hypoglaucum Levi. Hutch)、東北雷公藤(黑蔓)(Tripterygium regelii Sprague et Takeda)和蒼山雷公藤 (Tripterygium forretii Dicls)，在我國均有分布。雷公藤最早收載于《神龍本草經(jīng)》，其主要化學(xué)成分有二萜、三萜、倍半萜、生物堿等，至今已從雷公藤屬植物中分離出化合物近 200種。近二十年來的研究表明它具有抗腫瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多種活性。雷公藤植物在民間用于治療腫瘤已有多年歷史，其中活性成分之一是雷公藤內(nèi)酯醇。雷公藤內(nèi)酯醇除了已得到廣泛的抗腫瘤作用研究外，還曾經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，用于治療白血病，但雷公藤內(nèi)酯醇較大的毒副作用，過于狹窄的治療窗口，限制了其在臨床中應(yīng)用。以往對雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)改造大多局限在水溶性基團(tuán)的引進(jìn)上，主體結(jié)構(gòu)上并無根本性改動。當(dāng)這類前藥進(jìn)入體內(nèi)后，通過水解或代謝后仍然轉(zhuǎn)變?yōu)槔坠賰?nèi)酯醇在體內(nèi)發(fā)揮藥效作用，這就決定了它們不可能從根本上改善雷公藤內(nèi)酯醇的毒副作用。而雷酚內(nèi)酯甲醚是雷公藤屬植物中分離出的另一種具有相似骨架和類似活性的化合物，在對雷公藤根皮中二萜成分含量研究中發(fā)現(xiàn)，其含量遠(yuǎn)高于雷公藤內(nèi)酯醇。本申請的申請人先前已經(jīng)提交了雷酚內(nèi)酯甲醚的合成方法的專利申請(申請?zhí)朇N 200910200582. 7)，該方法能經(jīng)濟(jì)、迅速并且高產(chǎn)率地合成出雷酚內(nèi)酯甲醚，這使得在進(jìn)一步的生產(chǎn)與應(yīng)用中能有源源不絕的原料來源，因此從雷酚內(nèi)酯甲醚出發(fā)制備衍生物比其他從雷公藤內(nèi)酯醇出發(fā)的衍生物具有更實用的開發(fā)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的重點在于根據(jù)天然產(chǎn)物雷公藤內(nèi)酯醇的三個環(huán)氧以及五元不飽和內(nèi)酯環(huán)的獨特的結(jié)構(gòu)特點和藥理活性數(shù)據(jù)，首次從雷酚內(nèi)酯甲醚出發(fā)，設(shè)計并獲得了含有順式 A/B環(huán)或者五元不飽和內(nèi)酰胺環(huán)等結(jié)構(gòu)新穎的松香烷型二萜衍生物，并且提供了該類松香烷型二萜衍生物的制備方法。體外生殖系統(tǒng)腫瘤抑制實驗表明該類松香烷型二萜衍生物具有良好的抗癌活性，能有效地抑制生殖系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞的增殖。本發(fā)明的一個目的是提供一類新型松香烷型二萜衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供一種該類松香烷型二萜衍生物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供該類松香烷型二萜衍生物在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的又一目的在于提供一種治療腫瘤的藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的新型松香烷型二萜衍生物和藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了以下通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物
權(quán)利要求
1.如通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物
2.如權(quán)利要求1所述的通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物，其為
3.如權(quán)利要求1或2所述的松香烷型二萜衍生物，其選自以下化合物中 (a) (5S，7S，8R，10S, 12R, 13R)-9,11-脫氧-Δ9,11-烯-7,8,12，13-雙-β -環(huán)氧-5 β-雷公藤內(nèi)酯酮
4.如權(quán)利要求1 3中任一項所述的松香烷型二萜衍生物的制備方法，其由選自如下制備方法中的一個或多個步驟制備 制備方法1 如反應(yīng)流程式(A)所示，以化合物(13)為起始物，將其Α/Β環(huán)異構(gòu)化，得到化合物 (14)，氧化化合物(14)的卞位C7生成化合物(15)，然后用醋酸酐保護(hù)7 β羥基得到化合物 (16)；化合物(16)進(jìn)一步在三溴化硼的作用下，同時脫去甲醚和乙?；苫衔?17)； 然后在高碘酸鈉的作用下生成化合物(18)；—方面，在溶劑甲醇中，通過雙氧水的氧化作用，氧化化合物(18)的△ 12，13雙鍵生成化合物(1)；另一方面，在溶劑苯中，在叔丁醇過氧化氫的作用下，氧化化合物(18)的△ 12，13雙鍵生成化合物O)；將化合物(1)和(2)分別還原得到化合物(33)，其為多個異構(gòu)體的混合物；將化合物(33)與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到化合物(34)，其為多個異構(gòu)體的混合物，其中OTf表示三氟甲磺酸酯基；用試劑R1-Z2與化合物(34)進(jìn)行親核取代反應(yīng)即可得到通式(IX)所示的化合物，其中,R1表示氫、鈉、鉀或鋰，而&表示鹵素、C1-10烷氧基、C1-10烷胺基、氨基、巰基、C1-10烷巰基、-0C0R、-OSO2OR或-OPO (OH)2, R 表示-(CH2)nO)2Na、-(CH2)工021(或-(CH2)nCH3, η = 1 6，“各自獨立地代表“ _，，或者“……"；反應(yīng)流程式(A)
5.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的松香烷型二萜衍生物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腫瘤為生殖系統(tǒng)腫瘤。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述生殖系統(tǒng)腫瘤為卵巢癌和前列腺癌。
8.—種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求1-3中任一項所述的松香烷型二萜衍生物和藥學(xué)上可接受的常規(guī)輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及如通式(I)所示的松香烷型二萜衍生物、其制備方法以及其在制備用于治療腫瘤，特別是生殖系統(tǒng)腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07J75/00GK102286065SQ20101020408
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月18日
發(fā)明者全海天, 馮慧瑾, 周兵, 李援朝, 楊亞璽, 樓麗廣, 王蕾, 謝成英 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所