專利名稱：化學方法
技術領域：
本發(fā)明關于制備5-氨基嘧啶的方法，它是用于制備藥學活性的三唑并[4，5_d]嘧 啶環(huán)戊烷的中間體。化合物[lS_(la，2a，30(IS *，2R * )，5 0 ) ] _3_ [7_ [2_ (3，4_ 二 氟苯基)-環(huán) 丙基]氨基]_5-(丙基硫代)-3H-l，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶_3_基)-5-(2-羥基乙氧 基)_環(huán)戊烷-1，2-二醇(化合物A)及其類似物作為藥物活性P2T(現(xiàn)在通常指P2Y12)受體 拮抗劑已在W0 00/34283和W0 99/05143中公開。這些拮抗劑可用作抑制劑，特別是，血小 板激活、聚集或脫粒的抑制劑?；衔锸?I)(見下)用于制備化合物A及其類似物(見W001/92263實施例3)。芳族硝基化合物的催化氫化作用已在US6096924中公開。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種制備化合物式(I)的方法 其中X為鹵素；Y為ZR1 ；Z為氧或硫；R1為烷基、鹵代烷基或C3_7環(huán)烷基； 該方法包括a 式(II)化合物 在Cm脂肪醇、醚、酯或烴為溶劑中，與適宜的過渡金屬催化劑進行氫化反應;或，b.采用一鍋反應法氫化化合物式(III)
背景技術：
3
其中R2為苯基，任選氯、(V6烷基、Cm烷氧基或(CM烷基)2N取代 i.首先在約20°C形成化合物式(IV)

ii.然后在約40°C ；
步驟⑴和(ii)在適宜的催化劑和適宜的溶劑存在下進行。烷基基團和部分為直鏈或支鏈并包括，例如，1-6 (如1-4)個碳原子，烷基實例為 甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。鹵代烷基和部分為直鏈或支鏈并包括，例如，1_6(如1-4)個碳原子，以及1-6個鹵 原子(如氟或氯原子)，鹵代烷基實例為CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3和3，3，3-三氟丙基。
環(huán)烷基如C3_6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。 特別的一方面，本發(fā)明提供了一種制備化合物式(I)的方法 其中X為鹵素；Y為ZR1 ；Z為氧或硫；R1為烷基、鹵代烷基或C3_7環(huán)烷基； 該方法包括化合物式(II) 在Cm脂肪醇、醚、酯或烴為溶劑中，與適宜的過渡金屬催化劑進行氫化反應。用于氫化化合物式(II)的適宜的過渡金屬催化劑例如鉬或鈀，或鉬與另一種過 渡金屬如釩、鐵、錳的組合物。進一步地，本發(fā)明的過渡金屬催化劑在一種適宜的載體如炭 上。氫化化合物式(II)的適宜的溶劑為Cm脂肪醇(如乙醇和異丙醇)、醚(例如二 ((V6烷基)醚，如二乙醚或甲基叔丁基醚；或環(huán)醚如四氫呋喃)、酯(例如乙酸乙酯)或烴 溶劑(例如芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯)。另一方面，化合物式(II)氫化在溫度10-90°C下進行，例如20-40°C。
另一方面，化合物式(II)氫化在壓力1-lObar下進行，例如2_4bar。進一步地，本發(fā)明提供了一種制備化合物式(I)的方法其中X為鹵素；Y為ZR1 ；Z為氧或硫；R1為烷基、鹵代烷基或C3_7環(huán)烷基；
該方法包括采用一鍋反應法氫化化合物式(III) 其中R2為苯基，任選氯、Cm烷基、CM烷氧基或(CM烷基)2N取代；i.首先在10_25°C下形成化合物式(IV) ii.然后在35-50°C下氫化；步驟⑴和(ii)在適宜的催化劑和適宜的溶劑存在下進行。在一鍋反應法氫化時采用高效混合(如攪拌)，這有助于在這一過程中有效地質 量傳遞。使用高效混合可以在氣態(tài)氫、固體催化劑和化合物式(III)或式(IV)之間產(chǎn)生良 好的接觸。一鍋反應法氫化適宜的催化劑可以是單一的過渡金屬，也可以是兩種或多種過渡 金屬的混合物。適宜的催化劑是鉬或鉬和釩的混合物。適宜的載體(如炭)可用于催化劑。 這些催化劑的實例是鉬以5-15% w/w的比例附載在炭上；鉬2-10% w/w(例如3-7% w/w) 和釩0. 2-3% w/w的比例附載在炭上。一鍋反應法氫化適宜的溶劑為(V6脂肪醇(如乙醇和異丙醇)、酯(例如乙酸乙 酯)、醚(例如四氫呋喃或甲基叔丁基醚)、烴(例如芳香烴，如苯、甲苯或二甲苯)或酮(如 丙酮)。另一方面，化合物式(III)或式(IV)氫化過程是在0.5_10bar壓力下，例如 2-4bar。再一方面，本發(fā)明提供了一種如上所述的方法，其中X為氯。另一方面，本發(fā)明提供了一種如上所述的方法，其中Z為硫。另一方面，本發(fā)明提供了一種如上所述的方法，其中R1為Ci_4烷基(例如正丙基) 或。鹵代烷基(例如3,3,3-三氟丙基-1-基)。 另一方面，本發(fā)明提供了一種在此所述的方法，其中以化合物式(II)或式(III) 計催化劑的用量為5-15% w/w。以下實施例用于說明本發(fā)明。
具體實施例方式實施例1本實施例說明了一種4，6_ 二氯_2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制備方法。將Pt/V/C催化劑(Degussa供；約3% Pt和0. 6% V吸附在炭上，30g)裝入容器 中，容器中充氮。將溶解在叔丁基甲基醚(31)中的4，6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧 啶(302g)加入容器中，開始攪拌。得到的混合物加熱到30°C的初始溫度，然后用氫給容器 加壓至3bar，反應3小時。氫化反應完成后，濾除催化劑。濾液減壓濃縮，得到標題化合物 (254g)。實施例2本實施例說明了從4，6_ 二氯-5-[(E)_(4-甲基苯基)二氮烯基]_2_(丙基硫烷 基)嘧啶制備4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的方法。
將Pt/C催化劑(33. 3g，10% w/w)加至已充氮的反應器中，在氮氣下維持。將4， 6-二氯-5-[(E)-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙基硫烷基)嘧啶(150g，430. lmmol)在 乙酸乙酯(3000ml)中的溶液加入含有催化劑的反應器中，并開始攪拌。內部溫度調節(jié)到 20°C，抽空氮氣，容器用氫氣加壓至3bar (在反應過程中保持3bar的氫氣壓力)。維持20°C 溫度達約30min，然后升溫到40°C并維持150min。當反應完成時(完全轉化)，反應液冷卻 至20°C，在氮氣下濾除催化劑。用乙酸乙酯(300ml)洗催化劑，過濾的洗液與過濾的反應液 合并。在真空、最高溫度40°C下將乙酸乙酯濃縮至5ml(乙酸乙酯)/g(胺)。所得溶液用 鹽酸水溶液(約3M ；700ml和375ml)提取2次，至pH為1. 5_2。真空濃縮乙酸乙酯層，得 到約黃色油狀物4，6- 二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺約93g。
權利要求
一種制備化合物式(I)的方法其中X為鹵素；Y為ZR1；Z為氧或硫；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-7環(huán)烷基；該方法包括采用一鍋反應法氫化化合物式(III)其中R2為苯基，任選被氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在10-25℃下形成化合物式(IV)ii.然后在35-50℃下氫化；步驟(i)和(ii)均在選自鉑和鉑與釩的混合物的催化劑和選自C1-6脂肪醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯或丙酮的溶劑存在下進行。FSA00000153372600011.tif,FSA00000153372600012.tif,FSA00000153372600013.tif
2.如權利要求1所述的方法，其中X為氯。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中Z為硫。
4.如權利要求1或2所述的方法，其中R1為Cy烷基或CV4鹵代烷基。
5.如權利要求1或2所述的方法，其中Y為ZR1，Z為硫；且R1為正丙基。
6.如權利要求1或2所述的方法，其中以化合物式(III)計催化劑的用量為5-15%w/Wo
7.如權利要求1或2所述的方法，其中化合物式(III)或式(IV)氫化在壓力 0. 5-10bar 下進行。
8.如權利要求1或2所述的方法，其中催化劑選自5-15%w/w鉬附載炭；2-10% w/w 鉬和0. 2-3% w/w釩附載炭。
9.如權利要求1或2所述的方法，其中化合物式(III)或式(IV)氫化在壓力2-4bar 下進行。
10.如權利要求1所述的方法，其中X為氯、Y為ZR1；Z為硫；R1為正丙基；該方法包括 化合物式(III) 一鍋反應法氫化，其中氫化是在以乙酸乙酯為溶劑、壓力2-4bar并使用Pt/ C催化劑的條件下進行。
11.如權利要求1或2所述的方法，其中在氫化時采用攪拌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備化合物式(I)的方法，其中X為鹵素；Y為ZR1；Z為氧或硫；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-7環(huán)烷基；該方法包括采用一鍋反應法氫化化合物式(III)其中R2為苯基，任選被氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i首先在10-25℃下形成化合物式(IV)ii然后在35-50℃下氫化；步驟(i)和(ii)均在選自鉑和鉑與釩的混合物的催化劑和選自C1-6脂肪醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、苯、甲苯、二甲苯或丙酮的溶劑存在下進行。
文檔編號C07D239/46GK101851212SQ20101020614
公開日2010年10月6日 申請日期2005年3月29日 優(yōu)先權日2004年3月31日
發(fā)明者K·拉德維克, U·拉森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司