專利名稱：(1s)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的合成方法
技術領域：
本發(fā)明提供了一種伊伐布雷定的重要中間體(lS)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基 甲基)-苯并環(huán)丁烷的合成方法，屬醫(yī)藥化工領域。
背景技術：
伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽，尤其是其鹽酸鹽的制備方法在歐 洲專利說明書EP0534859中有描述，所述專利說明書描述了式(I )化合物的合成方法以 式(II )的外消腈為原料，硼烷還原，加鹽酸得到式(III)的外消胺的鹽酸鹽，然后轉化為 式(IV )的氨基甲酸酯，再還原為式(V )的甲基化胺，最后用樟腦磺酸對式(V )化合物 進行拆分，從而生成式(I)化合物。 該方法存在的缺點有反應總收率低，只有2-3%，故該方法生產成本高，不適宜工 業(yè)化生產。鑒于伊伐布雷定及其鹽的藥用價值，有效的工業(yè)方法，特別是以高產率及優(yōu)良的 化學和對映體純度來獲得式(I)化合物是十分必要的。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種(1S) -4，5- 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)_苯并環(huán)丁烷 的合成方法，該方法收率高，成本低，得到的化學和對映體純度高，適宜工業(yè)化生產。為實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術方案是一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)_4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán) 丁烷(I )的合成方法，所述的方法包括利用拆分劑與式V所述的4，5_ 二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)_苯并環(huán)丁烷在拆分溶劑為醇類、醚類、酯類或它們的混合物的水溶液中成鹽 析晶拆分，所述的拆分劑為右旋偏桃酸。
所述的醇為乙醇，所述的醚為甲基叔丁基醚，所述的酯為乙酸異丙酯，優(yōu)選的，該拆分溶劑為乙醇和乙酸異丙酯的混合溶液；本發(fā)明進一步包括4，5_ 二甲氧基_1-(甲基氨基甲基)_苯并環(huán)丁烷(V )的制 備由如下方法得到(1)將1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷(II )水解為4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)將4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-羧酸(VI)還原為4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁 基-1-醇(vn)；(3)將4，5_二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-醇(YD)經(jīng)過磺?；螓u化反應得到式(通) 所述的化合物；(4)式(通)所述的化合物與N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應得到4，5_ 二甲氧 基_1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并環(huán)丁烷(IX)；(5)最后脫式(IX )化合物的叔丁氧羰基保護基得到目標產物(V )； 其中式VIII中的R為溴，氯，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。所述的步驟(2)的還原反應，用到的還原劑為硼烷溶液、LiAlH4、NaBH4/BF3、NaBH4/ 12、NaBH4/CF3C00H、NaBH4/H2S04 ；所述的步驟(3)的磺?；磻?，磺化劑為甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯；溶劑為酯類、 烴類，縛酸劑為吡啶或三乙胺；優(yōu)選的，酯類為乙酸乙酯，烴類為二氯甲烷；所述的步驟(3)的鹵化反應，鹵化劑為PCl5、PBr3、S0Cl2、P0Cl3、草酰氯或光氣；溶 劑為醚類、烴類或酰胺類；催化劑為DMF或吡啶；優(yōu)選的，醚類為甲基叔丁基醚，烴類為二氯 甲烷，酰胺類為DMF;所述的步驟(4)的烴化反應，溶劑為酰胺類、烴類；縛酸劑為堿金屬碳酸鹽、氫氧 化鉀、氫氧化鈉、醇鈉、醇鉀或鈉氫；反應溫度為0-100°C ；優(yōu)選的，酰胺類為DMF，烴類為甲 苯；所述的步驟(5)的脫保護基步驟所用酸為氫鹵酸、醋酸、三氟乙酸，或他們的混合 物。本發(fā)明關于一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)_4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲 基)_苯并環(huán)丁烷(I )的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟(1)將1-氰基-4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁烷(II )水解為4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)將4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-羧酸(VI )還原為4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-醇(vn)；(3)將4，5_二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-醇(YD)經(jīng)過磺?；螓u化反應得到式(通) 所述的化合物；(4)式(通)所述的化合物與N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應得到4，5_ 二甲氧 基_1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并環(huán)丁烷(IX)；(5)脫式(IX)化合物的叔丁氧羰基保護基得到4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲 基)_苯并環(huán)丁烷(V)；(6)用右旋偏桃酸在醇類、醚類、酯類或它們的混合物的水溶液中成鹽析晶拆分 4，5_ 二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(V)得目標產物(I )。 其中式VDI中的R為溴，氯，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。用該方法制備得到(1S)_4，5-二甲氧基_1-(甲基氨基甲基)_苯并環(huán)丁烷(I ) 的收率高(25-30% )，是專利EP0534859方法的10倍多，得到的化學和對映體純度高(> 99. 5% ),成本低，適宜工業(yè)化生產。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此例1 4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-羧酸的制備向1000ml的反應瓶中加入1_氰基_4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁烷120g、甲醇300ml、 水300ml，攪拌加入氫氧化鈉36g。升溫至80°C反應4小時，TCL檢測反應完全，降溫20 25°C滴加鹽酸約150ml至PH < 1，攪拌析晶兩小時，過濾，50 55°C干燥8小時，干重127g， mp 142. 5-143°C，收率 93%。例2 4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-甲醇的制備向干燥的1000ml的反應瓶中加入4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁烷羧酸31. 2g，四氫 呋喃300ml,降溫，t < 0°C加入硼氫化鈉21g，滴加硫酸25. 8g，保溫lOnim后自然攪拌1小 時，回流30min，降溫t < 0°C滴加甲醇180ml。滴加完畢，回流30nim，降壓蒸干，加入二氯 甲烷200ml，水500ml，分層，水層用100ml 二氯甲烷萃取，有機層用300ml的水洗，再合并有機層，50°C以下減壓蒸干有機層，得到油狀物29. 4g。例3 4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-甲基磺酸甲酯的制備4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-甲醇29. 4g加入二氯甲烷100ml溶清，t < 0°C加 入吡啶10ml滴加甲基磺酰氯25. 4g，滴加完畢，8-12°C保溫6_8小時，TCL檢測(氯仿甲 醇=3 1)，t < 20°C加入10%硫酸洗滌有機層至PH < 2，靜置分層，水層用100ml 二氯 甲烷萃取，有機層用300ml的水洗，再合并有機層。50°C以下減壓蒸干有機層，加入異丙醇 100ml結晶。過濾，50 55°C干燥8小時，干重36. 7g, mp :97_98°C，收率90%。例4 4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-對甲苯磺酸甲酯的制備4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-甲醇29. 4g加入二氯甲烷100ml溶清，t < 0°C加 入三乙胺20ml，分批加入對甲苯磺酰氯25. 4g.室溫攪拌2小時，TCL檢測(氯仿甲醇= 3 1)。t < 20°C加入300ml水洗滌有機層，靜置分層，水層用100ml 二氯甲烷萃取，再合 并有機層。50°C以下減壓蒸干有機層，加入異丙醇100ml結晶。過濾，50 55°C干燥8小 時，干重45. 8g，收率87%。例5 4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-氯甲烷的制備4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-甲醇29. 4g加入氯化亞砜100ml溶清，t < 60°C反 應3小時，降至室溫，t < 60°C減壓濃縮氯化亞砜，得油狀物31g，收率98%。例6 4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-溴甲烷的制備4，5- 二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-甲醇29. 4g加入DMFlOOml溶清，t < 20°C滴加PBr3 41g，室溫反應2小時，40°C反應1小時，降至室溫，加入二氯甲烷100ml、水600ml，分層。t < 30°C減壓濃縮二氯甲烷，得油狀物40g。例7 4，5-二甲氧基-1_(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并環(huán)丁烷的制備向500ml的反應瓶中加入甲苯300ml，N_甲基氨基甲酸叔丁酯20g，氫氧化鉀 5. 6g，四丁基溴化銨2g，升溫回流2-4小時，TCL檢測反應完全。冷至室溫，加入水200ml， 分層，減壓蒸干甲苯，得油狀物。例8N-[(4，5_ 二甲氧基苯基環(huán)丁基)_甲基]_N_甲基胺鹽酸鹽的制備加入異丙醇100ml，通入干燥氯化氫氣體至PH < 2，30-40保溫2小時，冷至0度過 濾，得干品15g。例9(lS)-4，5_ 二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環(huán)丁烷右旋扁桃酸鹽的制 備往N-[(4，5_ 二甲氧基苯基環(huán)丁基)_甲基]-N-甲基胺鹽酸鹽15g加入醋酸異丙 酯200ml，乙醇25ml，右旋扁桃酸7. 5g，回流一小時，冷至室溫，攪拌2小時，過濾，濾餅用的 醋酸異丙酯乙醇(9 1)洗滌得粗品。粗品加入甲基叔丁基醚100ml，乙醇100ml回流一 小時，冷至室溫，攪拌2小時，過濾，精制品手性HPLC >99%。50 55°C干燥8小時，干重 11. 7g，收率 40%, mp :146-147°Co例10 (IS)-4，5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并環(huán)丁烷向500ml瓶加入乙酸乙酯200ml，開啟攪拌，加入(Is) _4，5_ 二甲氧基_1_[(甲基 氨基)甲基]苯并環(huán)丁烷右旋扁桃酸鹽35.9g，20-25°C滴加2N氫氧化鈉溶液，滴畢，攪拌10 分鐘，靜置分層，100ml乙酸乙酯萃取水層，合并有機層。200ml水洗滌有機層，靜置分層后， 有機層用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，小于50°C減壓濃縮得油狀物19. 7g，收率95% (手性 HPLC > 99. 5%, HPLC > 99% )。
權利要求
一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(Ⅰ)的合成方法，其特征在于所述的方法包括利用拆分劑與式Ⅴ所述的4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷在拆分溶劑為醇類、醚類、酯類或它們的混合物的水溶液中成鹽析晶拆分，所述的拆分劑為右旋偏桃酸。FSA00000153011900011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的醇為乙醇，所述的醚為甲基叔 丁基醚，所述的酯為乙酸異丙酯。
3.根據(jù)權利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的拆分溶劑為乙醇和乙酸異丙酯 的混合溶液。
4.根據(jù)權利要求1 3任一所述的合成方法，其特征在于所述的4，5_二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)_苯并環(huán)丁烷(V )的制備由如下方法得到(1)將1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷(II)水解為4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)將4，5_二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-羧酸(VI)還原為4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁 基-1-醇(YD)；(3)將4，5_二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-醇(YD)經(jīng)過磺?；螓u化反應得到式(通)所 述的化合物；(4)式(通)所述的化合物與N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基叔丁氧羰基)-苯并環(huán)丁烷(IX )；(5)最后脫式(IX )化合物的叔丁氧羰基保護基得到目標產物(V )； 其中式VDI中R為溴，氯，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。
5.根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(2)的還原反應，用到的還 原劑為硼烷溶液、LiAlH4、NaBH4/BF3> NaBH4/I2、NaBH4/CF3C00H、NaBH4/H2S04。
6.根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(3)的磺?；磻腔瘎?為甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯；溶劑為脂類、烴類，縛酸劑為吡啶或三乙胺。
7.根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(3)的鹵化反應，鹵化劑為 PCl5、PBr3、S0Cl2、P0Cl3、草酰氯或光氣；溶劑為醚類、烴類或酰胺類；催化劑為DMF或吡啶。
8.根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(4)的烴化反應，溶劑為酰 胺類、烴類；縛酸劑為堿金屬碳酸鹽、氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇鈉、醇鉀或鈉氫；反應溫度為0-100°C。
9.根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(5)的脫保護基步驟所用 酸為氫鹵酸、醋酸、三氟乙酸，或他們的混合物。
10.一種伊伐布雷定的重要中間體(lS)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán) 丁烷(I )的合成方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟(1)將1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷(II)水解為4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁 烷-1-羧酸(VI)；(2)將4，5_二甲氧基苯并環(huán)丁烷-1-羧酸(VI)還原為4，5_ 二甲氧基苯并環(huán)丁 基-1-醇(YD )；(3)將4，5_二甲氧基苯并環(huán)丁基-1-醇(YD)經(jīng)過磺酰化或鹵化反應得到式(通)所 述的化合物；(4)式(通)所述的化合物與N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應得到4，5_二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基叔丁氧羰基)_苯并環(huán)丁烷(IX)；(5)脫式(IX)化合物的叔丁氧羰基保護基得到4，5_二甲氧基-1-(甲基氨基甲 基)_苯并環(huán)丁烷(V)；(6)用右旋偏桃酸在醇類、醚類、酯類或它們的混合物的水溶液中成鹽析晶拆分4， 5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷(V)得目標產物(I )； 其中式VDI中R為溴，氯，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種伊伐布雷定的重要中間體(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的合成方法，該方法以1-氰基-4，5-二甲氧基苯并環(huán)丁烷為原料，經(jīng)過水解，還原，磺酰化或鹵化反應，烴化，脫保護得到4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷，最后用右旋偏桃酸拆分得到(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并環(huán)丁烷的合成方法，該方法收率高，化學和對映體純度高(＞99.5％)，成本低，適宜工業(yè)化生產。
文檔編號C07C213/00GK101857549SQ20101020720
公開日2010年10月13日 申請日期2010年6月22日 優(yōu)先權日2010年6月22日
發(fā)明者劉雄, 陳為人 申請人:浙江美諾華藥物化學有限公司