專利名稱：一種阿托伐他汀鈣的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成，特別涉及一種阿托伐他汀鈣的制備工藝。
背景技術(shù)：
阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑，通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA 還原酶和膽固醇的合成從而降低血漿中膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加細(xì)胞表明的肝臟 LDL受體以增強(qiáng)LDL的攝取和代謝。其中GR-cis)-l，l-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1Η-吡咯-1-基]乙基 1-2, 2- 二甲基-1，3- 二噁烷-4-乙酸酯(下簡稱為縮合物)是其重要的中間體，目前縮合物常用的制備工藝是在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中加入GR-cis)6-氨乙基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(下簡稱ATS-9)、特戊酸、4-氟-α -[2-甲基-1-氧丙基]-Y-氧代-N，β-二苯基苯丁酰胺(下簡稱Μ-4)，在迴流溫度下反應(yīng)。由于反應(yīng)物ATS-9的結(jié)構(gòu)一端是-NH2,另一端是-C00-C-，二者在此條件下容易發(fā)生自身反應(yīng)生成酰胺，產(chǎn)生雜質(zhì)，同時導(dǎo)致縮合物收率降低，目前基本在陽-60%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種阿托伐他汀鈣的制備工藝，在制備縮合物時可以避免ATS-9的自身反應(yīng)。本發(fā)明一種阿托伐他汀鈣的制備工藝，由縮合物GR-cis)-l，l-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]_1Η_ 吡咯-1-基]乙基]-2，2_ 二甲基-1，3- 二噁烷-4-乙酸酯經(jīng)過水解形成鈉鹽，再加乙酸鈣制得，其特征是縮合物的制備分兩步
第一步，在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入GR-cis)-6-氨乙基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(簡稱ATS-9)與特戊酸反應(yīng)；
第二步，再加入4-氟-α - [2-甲基-1-氧丙基]-Y -氧代-N，β - 二苯基苯丁酰胺(簡稱Μ-4)，升溫反應(yīng)。本發(fā)明在制備縮合物時，先加入特戊酸，對ATS-9的結(jié)構(gòu)一端的-NH2進(jìn)行保護(hù)。第一步驟反應(yīng)溫度為40-75°C，第二步驟反應(yīng)溫度為85-92°C。第一步驟反應(yīng)時間0. 5-2小時，第二步驟反應(yīng)時間20- 小時。本發(fā)明提供的工藝可使縮合物收率大大提高，平均可達(dá)70-75%，也可大大減少雜質(zhì)，降低成本，提高質(zhì)量，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例1
在2L反應(yīng)瓶中，加入正庚烷600ml、四氫呋喃200ml、甲苯200ml，攪拌下加入特戊酸 14. 6g,升溫至40°C，然后，加入60. Ig ATS-9，40°C反應(yīng)1小時。再加入83. 5gM_4，升溫85°C，反應(yīng)M小時。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至無餾分蒸出，加乙酸乙酯500ml溶解，分別用飽和碳酸氫鈉溶液IOOml與飽和食鹽水溶液IOOml洗滌，加入50g無水硫酸鈉干燥2小時， 減壓回收乙酸乙酯，濃縮至無餾分蒸出。加異丙醇500ml溶解，減壓濃縮至無餾分蒸出；重復(fù)操作2次。加550ml異丙醇溶解，滴加水400ml，滴畢，降至25 30°C，抽濾，300ml異丙醇-水混合液洗滌濾餅。減壓干燥至恒重。得93g，收率71%。實施例2:
在2L反應(yīng)瓶中，加入正庚烷600ml、四氫呋200ml、甲苯200ml，攪拌下加入特戊酸 14. 6g,升溫至40°C，然后，加入60. Ig ATS-9，55°C反應(yīng)2小時。再加入83. 5gM_4，升溫 90°C，反應(yīng)M小時。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至無餾分蒸出，加乙酸乙酯500ml溶解，分別用飽和碳酸氫鈉溶液IOOml與飽和食鹽水溶液IOOml洗滌，加入50g無水硫酸鈉干燥2小時， 減壓回收乙酸乙酯，濃縮至無餾分蒸出。加異丙醇500ml溶解，減壓濃縮至無餾分蒸出；重復(fù)操作2次。加550ml異丙醇溶解，滴加水400ml，滴畢，降至25 30°C，抽濾，300ml異丙醇-水混合液洗滌濾餅。減壓干燥至恒重。得95g，收率72. 5%。實施例3:
在2L反應(yīng)瓶中，加入正庚烷600ml、四氫呋200ml、甲苯200ml，攪拌下加入特戊酸 14. 6g,升溫至40°C，然后，加入60. Ig ATS-9，75°C反應(yīng)0. 5小時。再加入83. 5gM_4，升溫 92°C，反應(yīng)20小時。反應(yīng)完畢，減壓濃縮至無餾分蒸出，加乙酸乙酯500ml溶解，分別用飽和碳酸氫鈉溶液IOOml與飽和食鹽水溶液IOOml洗滌，加入50g無水硫酸鈉干燥2小時， 減壓回收乙酸乙酯，濃縮至無餾分蒸出。加異丙醇500ml溶解，減壓濃縮至無餾分蒸出；重復(fù)操作2次。加550ml異丙醇溶解，滴加水400ml，滴畢，降至25 30°C，抽濾，300ml異丙醇-水混合液洗滌濾餅。減壓干燥至恒重。得98g，收率74.8%。
權(quán)利要求
1.一種阿托伐他汀鈣的制備工藝，由縮合物GR-cis)-l，l-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1Η-吡咯-1-基] 乙基]-2，2_ 二甲基-1，3- 二噁烷-4-乙酸酯經(jīng)過水解形成鈉鹽，再加乙酸鈣制得，其特征是縮合物的制備分兩步第一步，在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入GR-cis)-6-氨乙基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與特戊酸反應(yīng)；第二步，再加入4-氟-α -[2-甲基-1-氧丙基]-Y -氧代-N，β - 二苯基苯丁酰胺，升溫反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征是第一步反應(yīng)溫度為40-75°C，第二步反應(yīng)溫度為85-92°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征是第一步反應(yīng)時間0.5-2小時，第二步反應(yīng)時間20-24小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿托伐他汀鈣制備工藝，其特征是在制備縮合物(4R-cis)-1，1-二甲基乙基-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-乙酸酯時分兩步第一步，在正庚烷、四氫呋喃、甲苯組成的混合溶劑中先加入(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯(簡稱ATS-9)與特戊酸反應(yīng)；第二步，再加入4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(簡稱M-4)，升溫反應(yīng)。本發(fā)明可使中間體縮合物的收率大大提高，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D207/34GK102311376SQ201010211230
公開日2012年1月11日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者劉懷林, 蔣濤, 賀新恒 申請人:山東新華制藥股份有限公司