專利名稱：3-羧甲基-5,5-二苯基海因的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬雜環(huán)化合物制備方法領域，尤其涉及一種以5，5_ 二苯基乙內酰脲為起 始原料，合成3-羧甲基-5，5- 二苯基海因的方法。
背景技術：
5,5- 二取代海因-3-乙酸衍生物具有廣泛的藥理活性，如抗球蟲病、抗驚厥、抗 痙攣、作為利尿劑等，并且對神經(jīng)系統(tǒng)有影響，市場需求廣泛。目前，已報道的合成3-羧甲 基-5，5-二苯基海因的方法，采用兩步法進行。首先，由5，5-二苯基海因與氯乙酸乙酯反 應，在乙醇和鈉存在的條件下，回流24h，烷基化反應生成5，5- 二苯基海因-3-乙酸乙酯。 然后，乙基5，5- 二苯基海因-3-乙酸酯在氫氧化鈉的乙醇溶液中，回流發(fā)生皂化反應，經(jīng)過 濾、洗滌、干燥得到5，5-二苯基海因-3-乙酸鈉；5，5-二苯基海因-3-乙酸鈉經(jīng)酸化、重結 晶得到 3-羧甲基-5，5-二苯基海因，總產(chǎn)率為 64% (J.Med. Chem. ,1965, vol 8 :120_122)。 該方法原料價格昂貴、操作條件苛刻、反應時間長、產(chǎn)率低，反應過程中產(chǎn)生氫氣，易爆炸。 操作工藝存在一定的局限性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種3-羧甲基-5，5_ 二苯基海因的合成方法，該方法原料 簡單易得，操作過程簡便、安全，反應時間短，成本低，產(chǎn)率高。為達到上述目的，本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的一種制備3-羧甲基-5，5_ 二苯基海因的方法，可按如下步驟依次進行(1)將氯乙酸或溴乙酸與堿液在室溫攪拌條件下進行反應，所得溶液待用；(2)將5，5_ 二苯基乙內酰脲與堿液混和，于攪拌條件下，加熱至回流；(3)將步驟(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完畢，繼續(xù)回流反應，停止加熱；反 應液經(jīng)稀釋、過濾、酸化濾液、分離、干燥、乙醇重結晶，即得目標產(chǎn)物。作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述步驟(1)或步驟(2)中，堿液中的堿為氫氧化物和 碳酸鹽中的一種或其混合物；堿液中的溶劑為水、二甲基亞砜、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氧 六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇中的一種或其混合溶劑。作為另一種優(yōu)選方案，本發(fā)明所述步驟(3)中，回流反應時間為Ih 5h。進一步地，本發(fā)明所述步驟(3)中，稀釋步驟采用的溶劑為水。更進一步地，本發(fā)明所述步驟(3)中，酸化步驟采用質量濃度為 35%的鹽酸 或質量濃度為 35%的硫酸。另外，本發(fā)明所述步驟(3)中，酸化后溶液的pH值控制在1 3范圍內。其次，本發(fā)明所述步驟(3)中，分離過程采用水或質量濃度為 10%的碳酸鈉 水溶液或質量濃度為 10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌濾餅至中性。再次，本發(fā)明所述步驟(1)或步驟(2)中，堿液的摩爾濃度為0. lmol/L 5mol/L。本發(fā)明所述步驟(1)中，氯乙酸或溴乙酸與堿液中的堿的摩爾比為1 0. 3 2 ；所述步驟(2)中，5，5-二苯基乙內酰脲與堿液中的堿的摩爾比為1 0.5 2;所述步驟 (2)中的5，5_ 二苯基乙內酰脲與所述步驟(1)中的氯乙酸或溴乙酸的摩爾比為1 1 2。3-羧甲基-5，5- 二苯基海因，是一種白色粉末，分子式為C17H14N2O4,結構式為 本發(fā)明與以往技術相比具有如下顯著優(yōu)點(1)本發(fā)明所公開的工藝，反應過程可以不使用有機溶劑，在水相中進行，更符合 綠色、環(huán)保的要求。(2)本發(fā)明采用的原料簡單易得，操作過程簡便、安全，反應時間短，成本低，產(chǎn)率 高，適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)，具有較強的實用性。
具體實施例方式下面通過具體實施方式
對本發(fā)明作進一步描述。本發(fā)明的保護范圍不僅局限于下 列內容的表述。實施例1 將60mmol氯乙酸與60mL濃度為lmol/L的氫氧化鈉水溶液反應，制得氯乙酸鈉溶 液，備用。在500mL反應瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基乙內酰脲和55mL濃度為lmol/L的 氫氧化鈉水溶液，攪拌條件下加熱至回流；然后于30min內緩慢加入備用的氯乙酸鈉溶液， 加入結束后，繼續(xù)回流反應3h。反應結束后，補加80mL水，趁熱過濾、分離。待濾液降至室 溫，滴加質量濃度為5%的鹽酸，酸化至PH值為3。分離固體產(chǎn)品，水洗、干燥、乙醇重結晶， 得白色晶體3-羧甲基-5，5-二苯基海因。純產(chǎn)品收率為68%，m. p. :249 252°C。經(jīng)液 相色譜測定，產(chǎn)品純度為98. 5%。3-羧甲基-5，5-二苯基海因經(jīng)IR，1H NMR, 13C NMR，質譜 進行表征。分析結果如下IR(KBr 壓片法)3467，3210，3122，2936，1777，1739，1720，1596，1496，1450， 1250，1195，1120，768cm—1。1H NMR(DMS0-d6, 500ΜΗζ) δ Η :11· 12 (s，1H，C00H) ,9. 33 (s, 1H, NH)，7· 42-7. 32 (m， 10Η, ArH), 4. 16(s，2H，CH2) ppm。13C NMR (DMS0-d6, 500MHz) δ c : 174. 7，173. 0，168. 5，139. 9，128. 4，127. 9，126. 8， 70. 2,31. 7ppm。MS (ESI) :m/z 311 (M+H)+。實施例2 將60mmol溴乙酸與30mL濃度為lmol/L的碳酸鉀水溶液反應，制得溴乙酸鉀溶 液，備用。在500mL反應瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基乙內酰脲和27mL濃度為lmol/L的 碳酸鉀水溶液，攪拌條件下加熱至回流；然后于30min內緩慢加入備用的溴乙酸鉀溶液，力口入結束后，繼續(xù)回流反應3h。反應結束后，補加80mL水，趁熱過濾、分離。待濾液降至室溫，滴加質量濃度為5%的硫酸，酸化至PH值為3。分離固體產(chǎn)品，水洗、干燥、乙醇重結晶，得 白色晶體3-羧甲基-5，5-二苯基海因。純產(chǎn)品收率為65%，m. p. :248 250°C。經(jīng)液相 色譜測定，產(chǎn)品純度為98. 5%。3-羧甲基-5，5-二苯基海因經(jīng)IR，1H NMR, 13C NMR，質譜進 行表征，表征結果與實施例1 一致。實施例3:將60mmol氯乙酸與60mL濃度為lmol/L的氫氧化鉀水溶液反應，制得氯乙酸鉀溶 液，備用。在500mL反應瓶中，加入50mmol 5，5-二苯基乙內酰脲和55mL濃度為lmol/L的 氫氧化鉀水溶液，攪拌條件下加熱至回流；然后于30min內緩慢加入備用的氯乙酸鉀溶液， 加入結束后，繼續(xù)回流反應3h。反應結束后，補加80mL水，趁熱過濾、分離，待濾液降至室 溫，滴加質量濃度為5%的鹽酸，酸化至PH值為3。分離固體產(chǎn)品，水洗、干燥、乙醇重結晶， 得白色晶體3-羧甲基-5，5-二苯基海因。純產(chǎn)品收率為72%，m. p. :248 251°C。經(jīng)液 相色譜測定，產(chǎn)品純度為98.5%。3-羧甲基-5，5-二苯基海因經(jīng)IR，1H NMR, 13C NMR，質譜 進行表征，表征結果與實施例1 一致。可以理解地是，以上關于本發(fā)明的具體描述，僅用于說明本發(fā)明而并非受限于本 發(fā)明實施例所描述的技術方案，本領域的普通技術人員應當理解，仍然可以對本發(fā)明進行 修改或等同替換，以達到相同的技術效果；只要滿足使用需要，都在本發(fā)明的保護范圍之 內。
權利要求
一種制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于，按如下步驟依次進行(1)將氯乙酸或溴乙酸與堿液在室溫攪拌條件下進行反應，所得溶液待用；(2)將5，5-二苯基乙內酰脲與堿液混和，于攪拌條件下，加熱至回流；(3)將步驟(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完畢，繼續(xù)回流反應，停止加熱；反應液經(jīng)稀釋、過濾、酸化濾液、分離、干燥、乙醇重結晶，即得目標產(chǎn)物。
2.如權利要求1所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于所述步 驟(1)或步驟(2)中，堿液中的堿為氫氧化物和碳酸鹽中的一種或其混合物；堿液中的溶劑 為水、二甲基亞砜、丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇中的一 種或其混合溶劑。
3.如權利要求2所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于所述步 驟⑶中，回流反應時間為lh 5h。
4.如權利要求3所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于所述步 驟(3)中，稀釋步驟采用的溶劑為水。
5.如權利要求4所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于所述步 驟(3)中，酸化步驟采用質量濃度為 35%的鹽酸或質量濃度為 35%的硫酸。
6.如權利要求5所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于所述步 驟(3)中，酸化后溶液的pH值控制在1 3范圍內。
7.如權利要求6所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于所述步 驟(3)中，分離過程采用水或質量濃度為 10%的碳酸鈉水溶液或質量濃度為 10%的碳酸氫鈉水溶液洗滌濾餅至中性。
8.如權利要求7所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征在于所述步 驟⑴或步驟⑵中，堿液的摩爾濃度為0. lmol/L 5mol/L。
9.如權利要求1 8之任一所述的制備3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法，其特征 在于所述步驟(1)中，氯乙酸或溴乙酸與堿液中的堿的摩爾比為1 0. 3 2 ；所述步驟 ⑵中，5，5_ 二苯基乙內酰脲與堿液中的堿的摩爾比為1 0.5 2;所述步驟(2)中的5， 5-二苯基乙內酰脲與所述步驟(1)中的氯乙酸或溴乙酸的摩爾比為1 1 2。
全文摘要
本發(fā)明屬雜環(huán)化合物制備方法領域，尤其涉及一種以5，5-二苯基乙酰內脲為起始原料，合成3-羧甲基-5，5-二苯基海因的方法?？砂慈缦虏襟E依次進行(1)將氯乙酸或溴乙酸與堿液在室溫攪拌條件下進行反應，所得溶液待用；(2)將5，5-二苯基乙內酰脲與堿液混和，于攪拌條件下，加熱至回流；(3)將步驟(1)所得溶液，滴加到(2)中，滴加完畢，繼續(xù)回流反應，停止加熱；反應液經(jīng)稀釋、過濾、酸化濾液、分離、干燥、乙醇重結晶，即得目標產(chǎn)物。純產(chǎn)品純度＞98％。本發(fā)明方法所需的原料簡單易得，操作過程簡便、安全，反應時間短，成本低，產(chǎn)率高，適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)，具有較強的實用性。
文檔編號C07D233/72GK101863833SQ20101021151
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月29日 優(yōu)先權日2010年6月29日
發(fā)明者宋志國, 王敏 申請人:渤海大學