專(zhuān)利名稱(chēng)：一種n-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，特別涉及一種一鍋 法合成N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的方法。
背景技術(shù)：
N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物具有廣泛的生理活性，現(xiàn)已成為新藥開(kāi)發(fā)創(chuàng)制 的研究熱點(diǎn)之一。例如，6，7，8-三甲氧基-N-芳基-4-氨基喹唑啉衍生物對(duì)PC3、A431、 Bcap-37 和 GC823 等腫瘤細(xì)胞有抑制作用的(Bioorg. Med. Chem. 2007，15 6608-6617)； 5-取代-4-苯胺喹唑啉衍生物是erbB2受體酪氨酸激酶的有效抑制劑(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008，18 :674_678) ；N上吡唑環(huán)取代的4-氨基喹唑啉衍生物，作為Aurora B激酶抑 制劑有活性(J. Med. Chem. 2007，50，2213-2224)。近年來(lái)，一些具N-取代-4-氨基喹唑啉 結(jié)構(gòu)的藥物，例如吉非替尼(Gefitinib)，埃羅替尼(Erlotinib)，二甲苯磺酸拉帕替尼 (Lapatinib ditosylate)，卡紐替尼二鹽酸鹽(Canertinibdihydrochloride)等都已陸續(xù) 上市。傳統(tǒng)的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法是以喹唑啉_4 (3H)-酮類(lèi)化 合物為原料，經(jīng)氯化反應(yīng)得到4-氯喹唑啉類(lèi)化合物，在堿性或酸性條件下，4-氯喹唑啉類(lèi) 化合物與胺類(lèi)化合物發(fā)生SNAr取代反應(yīng)得到N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物。該路線(xiàn)主 要存在以下缺點(diǎn)1)氯化試劑一般是30(1210(13或？(15，環(huán)境友好性差；2)氯化反應(yīng)中使 用的氯化試劑用量過(guò)多，造成原料浪費(fèi)，后處理困難；3)中間產(chǎn)物4-氯喹唑啉類(lèi)化合物活 性較高，長(zhǎng)期保存的條件要求高；4)兩步反應(yīng)，收率不高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的各種缺點(diǎn)，提供一條路線(xiàn)簡(jiǎn)單、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收 率高的一鍋法合成N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的路線(xiàn)方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種如式(I)所示的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，所述的方法 為如式(II)所示的喹唑啉_4(3H)-酮類(lèi)化合物、如式(III)所示的胺類(lèi)化合物與六甲基 二硅胺烷以物質(zhì)的量之比為1 1 2.5 1 2. 5混合，加入催化劑硫酸銨，氮?dú)獗Ｗo(hù)下 攪拌加熱至105°C 125°C進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，通常反應(yīng)時(shí)間為0. 5 20小時(shí)， 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物經(jīng)分離處理得到所述的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物； 式(I)或式(II)中，苯環(huán)上的氫被取代基R1取代或不被取代，所述的取代基R1為鹵素、硝基、C1 C4的烷基或C1 C3烷氧基，所述鹵素為F、CI、Br或I ；R2為H、甲基或 乙基；式(I)或式(III)中，R3為芐基、a-甲芐基、4位或5位上有C1 C4的烷基取代基 的1H-吡唑-3-基、C4 C10的烷基或C5 C8的環(huán)烷基。較為優(yōu)選的，所述R1為甲基、F、C1、Br、硝基、甲氧基或乙氧基。所述R2優(yōu)選為H或甲基。所述R3優(yōu)選為芐基、a-甲芐基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-1H-吡 唑-3-基、正丁基、異丁基、正己基、正辛基、環(huán)戊基或環(huán)己基。所述如式(II)所示的喹唑啉_4 (3H)-酮類(lèi)化合物、如式(III)所示的胺類(lèi)化合物 與六甲基二硅胺烷以物質(zhì)的量之比為1 1 2.5 1 2.5，優(yōu)選1 1.4 2 1.4 2。所述催化劑硫酸銨的物質(zhì)的量與喹唑啉-4 (3H)-酮類(lèi)化合物的物質(zhì)的量比為5 20 100，優(yōu)選 8 12 100。所述反應(yīng)溫度為105°C 125°C，優(yōu)選為120 125°C。所述反應(yīng)時(shí)間通常為0. 5 20h，優(yōu)選為1. 5 14小時(shí)。所述反應(yīng)物分離處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物冷卻至室溫，加入二氯甲烷溶解 反應(yīng)物，進(jìn)行柱層析分離，以石油醚和乙酸乙酯體積比5 1混合的混合液做淋洗劑，TLC檢 測(cè)，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的洗脫液，洗脫液蒸餾除去淋洗劑得到所述 的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物。較為具體的，推薦本發(fā)明所述的方法按照以下步驟進(jìn)行如式(II)所示的喹唑 啉-4(3H)-酮類(lèi)化合物、如式(III)所示的胺類(lèi)化合物與六甲基二硅胺烷以物質(zhì)的量之比 為1 1. 4 2 1. 4 2混合，加入硫酸銨，所述的硫酸銨與喹唑啉_4 (3H)-酮類(lèi)化合 物物質(zhì)的量之比為8 12 100，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱至120 125°C進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè) 至反應(yīng)完全，通常反應(yīng)1. 5 14h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物冷卻至室溫，加入二氯甲烷溶解反應(yīng) 物，進(jìn)行柱層析分離，以石油醚和乙酸乙酯的體積比5 1混合的混合液做淋洗劑，TLC檢 測(cè)，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的洗脫液，洗脫液蒸餾除去淋洗劑得到所述 的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在該合成路線(xiàn)簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)單安全、反 應(yīng)中無(wú)需溶劑、產(chǎn)物收率高、合成成本低，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于 此。下述實(shí)施例所制得的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)式分別如式(1) (16)所示 實(shí)施例1 :N_芐基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制備在有磁子的反應(yīng)器中加入0. 4mmol喹唑啉-4(3H)_酮，0. 56mmol的芐胺，0. 56mmol 的六甲基二硅胺烷和0. 04mmol的硫酸銨，氮?dú)獗Ｗo(hù)下125°C攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)2h反
6
(11) (12)
(14)(15)應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入5mL 二氯甲烷溶解反應(yīng)物，直接上柱，以石 油醚和乙酸乙酯的混合液(v/v，5 1)做淋洗劑，TLC檢測(cè)，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫 液蒸餾除去淋洗劑得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率為97%。該化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 71 (s, 1H), 7. 86 (d, 1H), 7. 71-7. 76 (m, 2H), 7. 31-7. 47 (m, 6H)，6. 07 (br, s，1H)，4. 88 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm :159. 45，155. 5，149. 5，138. 1, 132. 8，1298. 0，128. 79， 128. 1，127. 9，126. 2，120. 6，114. 9,45. 4 ；MS(ESI)m/z :235. 6[M+H+];IR vmax (KBr) /cm1 3228，3060，2966，2935，1619，1575，1541，1495，1415，1340。實(shí)施例2 :N-芐基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是反應(yīng)溫度為105°C，反應(yīng)時(shí)間為5h，產(chǎn)物收率為 56%。實(shí)施例3 :N-芐基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是芐胺和六甲基二硅胺烷的用量均為0. 40mmol, 產(chǎn)物收率為81%。實(shí)施例4 :N-芐基-4-氨基喹唑啉(式(1))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是硫酸銨的用量為0. 02mmol，產(chǎn)物收率為81%。實(shí)施例5 :N-芐基-4-氨基-5-甲基喹唑啉(式(2))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改為5-甲基喹唑 啉_4 (3H)-酮，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為14h，產(chǎn)物為收率88 %。該化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 61 (s, 1H), 7. 71 (d, 1H), 7. 55-7. 58 (m, 1H), 7. 31-7. 43 (m, 5H)，7. 20 (d, 1H)，6. 35 (br, s，1H)，4. 85 (d, 2H)，2. 84 (s, 1H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 160. 7，154. 6，151. 5，138. 2，132. 8，131. 9，129. 2，128. 9，
127.8，127. 7，127. 0，115. 5,46. 0,24. 3 ；HRMS (ESI) m/z :250. 1332 (M+H+)，calcd. for C16H15N3+H+ = 250. 1339 ；IR vmax (KBr)) /cm1 3498，3060，3029，2924，2872，1578，1524，1349。實(shí)施例6 :N-芐基-4-氨基-6-甲基喹唑啉(式(3))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改為6-甲基喹唑 啉_4(3H)_酮，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為2h，產(chǎn)物為收率95%。該化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 67 (s, 1H), 7. 77 (d, 1H), 7. 56-7. 58 (m, 1H), 7. 46 (s, 1H), 7. 33-7. 43 (m, 5H)，5. 93 (br, s，1H)，4. 87 (d, 2H)，2. 49 (s, 3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 0，154. 7，147. 8，138. 3，136. 2，134. 6，128. 9，128. 4，
128.1，127. 8，119. 8，114. 7,45. 4,21. 7 ；MS (ESI) m/z 250. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3275，1584，1538，1420，1352，1314。實(shí)施例7 :N-芐基-4-氨基-8-甲基喹唑啉(式(4))的制備
反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改為8-甲基喹唑 啉_4(3H)_酮，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為4. 5h，產(chǎn)物為收率92%。該化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 78 (s, 1H), 7. 60 (d, 1H), 7. 54 (d, 1H), 7. 32-7. 42 (m, 6H),
5.96 (br, s，1H)，4. 87 (d, 2H)，2. 71 (s，3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 7，154. 4，148. 5，138. 2，136. 9，132. 9，128. 9，128. 0，
127.8，125. 6，118. 1，114. 6,45. 5，18. 0 ；HRMS (ESI) m/z -.250. 1353 (M+H+)，calcd. for C16H15N3+H+ = 250. 1339 ；IR vmax (KBr) /cm1 3250，3126，2935，1585，1531，1492，1417，1357，1329。實(shí)施例8 :N-芐基-4-氨基-5-氯喹唑啉(式(5))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改為5-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為2h，產(chǎn)物收率為93%。該化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 61 (s, 1H) ,8. 04 (br, s，1H)，7. 75-7. 76 (m，1H)，7. 57 (t， 1H)，7. 30-7. 43 (m, 6H)，4. 86 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 158. 9，155. 4，152. 2，137. 8，131. 9，128. 8，128. 5，128. 2，
128.1，127. 7，127. 6，113. 1,45. 8 ；HRMS (ESI) m/z :270. 0793 (M+H+)，calcd. for C15H12C1N3+H+ = 270. 0793 ；IR vmax (KBr) /cm1 3430，3059，3026，2925，1606，1577，1533，1484，1401，1341。實(shí)施例9 :N-芐基-4-氨基-6-氯喹唑啉(式(6))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改為6-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為3h，產(chǎn)物收率為93%。該化合物的屮NMR、13C匪R、HRMS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 69 (s, 1H), 7. 81 (d, 1H), 7. 66-7. 68 (m, 2H), 7. 32-7. 42 (m, 5H)，5. 91 (br, s，1H)，4. 86 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 158. 5，155. 6，148. 1,137. 8，133. 4，131. 5，130. 3，128. 9， 128. 1，127. 9，120. 1，115. 6,45. 5 ；HRMS (ESI) m/z :270. 0793 (M+H+)，calcd. for C15H12C1N3+H+ = 270. 0792 ；IR vmax (KBr) /cm1 3232，3101，3072，2964，1572，1542，1493，1418，1340，1324。
實(shí)施例10 :N-芐基-4-氨基-7-氯喹唑啉(式(7))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改為7-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為2h，產(chǎn)物收率為95%。該化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 68 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 65 (d, 1H), 7. 31-7. 40 (m, 6H),
6.07 (br, s, 1H)，4. 86 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 2，156. 4，150. 4，138. 8，137. 8，128. 9，128. 1,127. 9， 127. 7，126. 9，122. 2，113. 2,45. 45 ；MS (ESI) m/z 270. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3444，3217，3101，3028，2964，1609，1570，1540，1446，1338。
實(shí)施例11 :N_芐基-4-氨基-7-氟喹唑啉(式(8))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4 (3H)-酮改為7-氯喹唑啉-4 (3H)-酮， 反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為2h，產(chǎn)物收率為92%。該化合物的屮NMR、13C NMR、HRMS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR(CDC13) 6 ppm 8. 68 (s, 1H) , 7. 72-7. 75 (m, 1H) , 7. 48-7. 50 (m, 1H), 7. 31-7. 42 (m, 5H)，7. 18-7. 22 (m, 1H)，6. 02 (br, s，1H)，4. 87 (d, 2H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 165. 4，163. 4，159. 2，156. 2，151. 3，151. 2，139. 2，128. 3， 127. 2，126. 8，126. 0，125. 9，115. 1，114. 4，112. 0，111. 5，111. 3,43. 6 ；HRMS (ESI) m/z :254. 1096 (M+H+)，calcd. for C15H12FN3+H+ = 254. 1088 ；IR vmax (KBr) /cm1 3240，3074，3030，2935，1627，1579，1544，1458，1340。實(shí)施例12 :N-芐基-4-氨基-6-硝基喹唑啉(式(9))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改為6-硝基喹唑 啉-4 (3H)-酮，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為1. 5h，產(chǎn)物收率為95%。該化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 81 (s, 1H) ,8. 71 (d, 1H) ,8. 50-8. 53 (m, 1H), 7. 96 (d, 1H), 7. 37-7. 45 (m, 5H)，6. 28 (br, s，1H)，4. 92 (d, 2H)；13C 匪R(DMS0-d6) 8 ppm 160. 2，158. 2，152. 8，144. 1,138. 6，129. 1，128. 4，127. 5， 127. 0，126. 3，120. 6，114. 0,43. 9 ；MS (ESI) m/z 281. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3234，3084，3028，2929，1625，1585，1495，1446，1328。實(shí)施例13 :N-芐基-4-氨基-6-硝基喹唑啉(式(9))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例12，所不同的是反應(yīng)時(shí)間為0. 5h，產(chǎn)物收率為75%。實(shí)施例14 :N-正丁基-4-氨基喹唑啉(式(10))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是芐胺改為正丁胺，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間 為1.5h，產(chǎn)物收率為95%。該化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 67 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 68-7. 76 (m, 2H), 7. 46-7. 49 (m, 1H)，5. 67 (br, s，1H)，3. 65-3. 69 (m, 2H)，1. 72-1. 75 (m, 2H)，1. 47-1. 51 (m, 2H)，1. 00 (t, 3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 159. 5，155. 5，149. 4，132. 5，128. 6，125. 9，120. 5,115. 0， 41. 2,31. 5,20. 3，13. 9 ；MS (ESI) m/z 202. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3258，3129，2959，2922，2855，1619，1578，1543，1470，1422， 1348，1325。實(shí)施例15 :N-正辛基-4-氨基喹唑啉(式(11))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是芐胺改為正辛胺，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間 為2h，產(chǎn)物收率為95%。該化合物的屮NMR、13C NMR、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (CDC 13) 6 ppm 8. 67 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 71-7. 74 (m, 2H), 7. 44-7. 47 (m,1H)，5. 90 (br, s，1H)，3. 64-3. 68 (m, 2H)，1. 72-1. 75 (m, 2H)，1. 26-1. 45 (m, 10H)，0. 88 (t, 3H)；13C NMR(CDC13) 6 ppm 159. 5，155. 4，149. 2，132. 5，128. 4，126. 0，120. 5,114. 9， 41. 5,31. 8,29. 4,29. 3,29. 2,27. 1,22. 6，14. 1 ；MS (ESI)m/z :258. 2(M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3221，2956，2927，2854，1581，1542，1498，1356，1326。實(shí)施例16 :N-正辛基-4-氨基喹唑啉(式(11))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例15，所不同的是反應(yīng)溫度為120°C，反應(yīng)時(shí)間為5h，產(chǎn)物收率為 94%。實(shí)施例17 :N_環(huán)己基-4-氨基喹唑啉(式(12))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是芐胺改為環(huán)己胺，環(huán)己胺和六甲基二硅胺烷的用 量均為0. 8mmol，反應(yīng)時(shí)間為14h，產(chǎn)物收率為92%。該化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR(CDC13) 6 ppm 8. 65 (s, 1H) , 7. 83 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,7. 68-7. 74 (m, 2H)，7. 44-7. 47 (m, 1H)，5. 61 (d, J = 7Hz, 1H)，4. 24-4. 30 (m, 1H)，2. 14-2. 17 (m, 2H)， 1. 79-1. 83 (m, 2H)，1. 69-1. 73 (m, 1H)，1. 46-1. 55 (m, 2H)，1. 25-1. 35 (m, 3H)；13C NMR(CDC13) 8 ppm :158. 67，155. 47，149. 38，132. 43，128. 48，125. 79，120. 42， 114. 92,49. 65,33. 06,25. 66,24. 94 ；MS(ESI)m/z :227. 6(M+H.);IR vmax (KBr) /cm1 3450，3235，3058，2932，2854，1617，1579，1535，1497，1426， 1362，1323。實(shí)施例18 :N_環(huán)己基-4-氨基喹唑啉(式(12))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例17，所不同的是反應(yīng)時(shí)間為20h，產(chǎn)物收率為94%。實(shí)施例19 :N_環(huán)己基-4-氨基喹唑啉(式(12))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例17，所不同的是硫酸銨的用量為0. OSmmol，產(chǎn)物收率為94%。實(shí)施例20 :N-(1_苯乙基)_4_氨基喹唑啉(式(13))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是芐胺改為1-苯基乙胺，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng) 時(shí)間為13h，產(chǎn)物收率為95%。該化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR(CDC13) 6 ppm 8. 66 (s, 1H), 7. 84 (d, 1H), 7. 71-7. 75 (m, 2H), 744-746 (m, 3H)，730-738 (m, 2H)，727-729 (m, 1H)，6. 01 (d, 1H)，5. 62-5. 68 (m, 1H)，1. 69 (d, 3H)；13C NMR(CDC13) 8 ppm 158. 6，155. 4，149. 4，143. 2，132. 6，128. 8，128. 6，127. 6， 126. 4，126. 0，120. 5，114. 9,50. 2,21. 8 ；MS(ESI)m/z 250. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr) /cm1 3250，3059，2980，1619，1575，1531，1419，1358，1318。實(shí)施例21 :N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氨基喹唑啉(式(14))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是芐胺改為5-甲基-1H-吡唑-3-胺，5-甲 基-1H-吡唑-3-胺和六甲基二硅胺烷的用量均為0. 8mmol，反應(yīng)時(shí)間為14h，產(chǎn)物收率為 83%。
該化合物的屮NMR、13C匪R、HRMS和IR的數(shù)據(jù)如下所述NMR (DMS0-d6) 8 ppm 12. 18 (br, s, 1H), 10. 31 (br, s，1H)，8. 58—8. 61 (m，2H)， 7. 74-7. 83 (m, 2H)，7. 56 (t, 1H)，6. 58 (br, s，1H)，2. 27 (m, 3H)；13C 匪R(DMS0-d6) 8 ppm 157. 5，155. 0，149. 8，147. 7，139. 2，133. 3，128. 0，126. 6， 123. 7，115. 5,98. 5,11. 5 ；HRMS (ESI) m/z -.226. 1083 (M+H+)，calcd. for C12H12N5+H+ = 226. 1087 ；IR vmax (KBr) /cm1 3271，3177，3072，2928，2868，1625，1599，1550，1483，1403， 1320。實(shí)施例22 :N-(5-甲基-1H-吡唑_3_基)_4_氨基喹唑啉(式(14))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例21，所不同的是5-甲基-1H-吡唑-3-胺的用量為0. 8mmol，六 甲基二硅胺烷的用量為0. 6mmol，反應(yīng)時(shí)間為14h，產(chǎn)物收率為81%。實(shí)施例23 :N_ (5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氨基-6-甲氧基喹唑啉(式(15)) 的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例21，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改為6-甲氧基喹唑 啉_4 (3H)-酮，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為18h，產(chǎn)物收率為81 %。該化合物的屮NMR、13C匪R和MS的數(shù)據(jù)如下所述匪R(DMS0-d6) 8 ppm 12. 17 (br, s, 1H), 10. 27 (br, s, 1H) ,8. 49 (s, 1H) ,8. 05 (s, 1H)，7. 68-7. 69 (d, 1H)，7. 43-7. 45 (d, 1H)，6. 67 (s, 1H)，3. 92 (s, 3H)，2. 28 (s, 3H)；13C 匪R(DMS0-d6) 8 ppm 157. 7，156. 8，153. 1，148. 4，145. 4，138. 6，129. 6，124. 7， 115. 9，102. 7,98. 3,56. 8，11. 25 ；MS (ESI) m/z :256. 1 (M+H+)。實(shí)施例24 :N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氨基-6-甲氧基喹唑啉(式(15)) 的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例23，所不同的是5-甲基-1H-吡唑-3-胺和六甲基二硅胺烷的 用量均為l.Ommol，反應(yīng)時(shí)間為18h，產(chǎn)物收率為89%。實(shí)施例25 :N-芐基-4-氨基-2-甲基喹唑啉(式(16))的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例1，所不同的是喹唑啉_4(3H)_酮改為2-甲基喹唑 啉-4 (3H)-酮，反應(yīng)物的用量不變，反應(yīng)時(shí)間為2. 5h，產(chǎn)物收率為93%。該化合物的屮NMR、13C匪R、MS和IR的數(shù)據(jù)如下所述匪R(CDC13) 8 ppm 7. 79 (d, 1H), 7. 65-7. 70 (m, 2H), 7. 30-7. 42 (m, 6H), 5. 94 (br, s, 1H)，4. 88(d，2H)，2. 67(s，3H)；13C NMR (CDC 13) 8 ppm 164. 5，159. 3，150. 0，138. 5，132. 6，128. 8，128. 2，127. 8， 127. 7，125. 1，120. 4，112. 9,45. 2,26. 6 ；MS (ESI) m/z -.250. 1 (M+H+)；IR vmax (KBr)/cm-1 3427，3219，3115，1575，1539，1386，1353。
權(quán)利要求
一種如式(I)所示的N 取代 4 氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述的方法為如式(II)所示的喹唑啉 4(3H) 酮類(lèi)化合物、如式(III)所示的胺類(lèi)化合物與六甲基二硅胺烷以物質(zhì)的量之比為1∶1～2.5∶1～2.5混合，加入催化劑硫酸銨，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱至105℃～125℃進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物經(jīng)分離處理得到所述的N 取代 4 氨基喹唑啉類(lèi)化合物；式(I)或式(II)中，苯環(huán)上的氫被取代基R1取代或不被取代，所述的取代基R1為鹵素、硝基、C1～C4的烷基或C1～C3的烷氧基，所述鹵素為F、Cl、Br或I；R2為H、甲基或乙基；式(I)或式(III)中，R3為芐基、α 甲芐基、4位或5位上有C1～C4的烷基取代基的1H 吡唑 3 基、C4～C10的烷基或C5～C8的環(huán)烷基。FDA0000022802290000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述R1 為甲基、F、C1、Br、硝基、甲氧基或乙氧基。
3.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述R2 為H或甲基。
4.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述R3 為芐基、a -甲芐基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-1H-吡唑_3_基、正丁基、異丁基、 正己基、正辛基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
5.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述 喹唑啉-4(3H)_酮類(lèi)化合物、胺類(lèi)化合物與六甲基二硅胺烷的物質(zhì)的量之比為1 1.4 2 1. 4 2。
6.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述催 化劑硫酸銨的物質(zhì)的量與喹唑啉_4 (3H)-酮類(lèi)化合物的物質(zhì)的量之比為5 20 100。
7.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述催 化劑硫酸銨的物質(zhì)的量與喹唑啉_4 (3H)-酮類(lèi)化合物的物質(zhì)的量之比為8 12 100。
8.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述反 應(yīng)溫度為120 125°C。
9.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述 反應(yīng)物分離處理方法為反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物冷卻至室溫，加入二氯甲烷溶解反應(yīng)物，進(jìn)行 柱層析分離，以石油醚和乙酸乙酯體積比5 1混合的混合液做淋洗劑，TLC檢測(cè)，收集含 有N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的洗脫液，洗脫液蒸餾除去淋洗劑得到所述的N-取 代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物。
10.如權(quán)利要求1所述N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述 的方法為如式(II)所示的喹唑啉_4 (3H)-酮類(lèi)化合物、如式(III)所示的胺類(lèi)化合物與 六甲基二硅胺烷以物質(zhì)的量之比為1 1.4 2 1.4 2混合，加入硫酸銨，所述的硫 酸銨與喹唑啉_4(3H)_酮類(lèi)化合物物質(zhì)的量之比為8 12 100，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱至120 125°C進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物冷卻至室溫，加入二氯甲 烷溶解反應(yīng)物，進(jìn)行柱層析分離，以石油醚和乙酸乙酯體積比5 1混合的混合液為淋洗 劑，TLC檢測(cè)，收集含有N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的洗脫液，洗脫液蒸餾除去淋洗劑 得到所述的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物的合成方法，所述的方法為如式(II)所示的喹唑啉-4(3H)-酮類(lèi)化合物、如式(III)所示的胺類(lèi)化合物與六甲基二硅胺烷以物質(zhì)的量比為1∶1～2.5∶1～2.5混合，加入催化劑硫酸銨，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌加熱至105℃～125℃進(jìn)行反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)物經(jīng)分離處理得到所述的N-取代-4-氨基喹唑啉類(lèi)化合物。本發(fā)明合成路線(xiàn)簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)單安全、反應(yīng)中無(wú)需溶劑、產(chǎn)物收率高、合成成本低，具有較大的實(shí)施價(jià)值和社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101891690SQ20101021203
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月29日
發(fā)明者何小飛, 沈振陸, 胡信全, 胡寶祥, 莫衛(wèi)民 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)