專利名稱：一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療高血壓的藥用化學品的制備方法和使用方法，具體地說，是一種 昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法和使用方法。
背景技術：
昆布氨酸是海帶中一種具有降壓活性的非蛋白質氨基酸(5-氨基-5-羧基戊基三 甲銨)，分子式=C9H21N2O2,分子量189. 22，其可藥用鹽包括(1)昆布氨酸鹽酸鹽，分子式 C9H21N2O2 · HCL，分子量225. 68 ； (2)昆布氨酸苯磺酸鹽，分子式=C9H21N2O2 · C6H6O3S分子量 347. 4 ；(3)昆布氨酸馬來酸鹽，分子式=C9H21N2O2 · C4H4O4,分子量305. 22 ； (4)昆布氨酸甲 磺酸鹽分子式=C9H21N2O2 · CH4O3S,分子量285· 32。用多種動物(犬、貓、大鼠、豚鼠等)進行降壓試驗表明，昆布氨酸降壓效果確實可 靠，存在明顯量效關系，對其降壓機制研究表明，褐藻氮酸的降壓作用與α和β受體無 關，而與其對膽堿受體的激動有關。初步臨床驗證表明，昆布氨酸服用方便，病人易接受， 降壓效果好，同時兼降膽固醇作用，一藥多用。對重要臟器無毒副作用，值得臨床推廣使用。中國專利CN97123269. 5公開了一種昆布氨酸的制備方法，具體方法是采用碳酸 銅與賴氨酸發(fā)生螯合反應，形成銅離子與賴氨酸的螯合物，從而掩蔽α-氨基和羧基，甲基 化試劑采用了硫酸二甲酯，解屏蔽試劑采用了硫化氫，都是有毒有害的原料，對于工業(yè)化生 產和環(huán)境都不利，且得到的產品為黃色油狀固體，純度為60. 7%，不能達到藥用標準。中國專利CN200410024504. 3也公開了一種N-三甲基賴氨酸清潔化的生產和應用 方法，該專利將專利CN97123269. 5中的碳酸銅換成了硫酸鋅，將甲基化試劑換成了環(huán)保的 碳酸二甲酯，解屏蔽試劑換成了 EDTA-2Na，采用一次離子交換柱對產品進行了提純，但是未 給出純度數據，所以不能得出其收率。中國專利CN200610069978. 9進一步對專利CN200410024504. 3的技術進行了改
進，將氫氧化鈉換成了氨水，采用兩次離子交換柱對產品進行了純化，純度達到98. 3%，沒有 給出收率。但是，一般藥用級的產品純度應該高于98.5%。簡單的說，昆布氨酸制備反應可分為3個環(huán)節(jié)，1、螯合反應，2、甲基化反應，3、解屏蔽反應。針對上述的反應，現有技術存在2個重大缺陷，它們降低了昆布氨酸的收率，增 加產品分離純化難度
1、在上述反應中，螯合反應是至關重要的，它直接關系到隨后的甲基化反應。如果未 螯合的L-賴氨酸參與反應，必然得不到所要的產品，增加副反應，降低產品純度，增加分離 純化的成本?，F有的螯合技術不可能將L-賴氨酸全部與鋅或銅離子螯合，最高的螯合率約 85-89 %，因此，按上述3個發(fā)明的技術，必然有部分未螯合的L-賴氨酸進人下一步的甲基 化反應。這顯然是現有技術難于克服的缺陷，直接影響了產品收率和產品質量。所以，必須 加以改進。本發(fā)明將采用先分離純化L-賴氨酸鋅產品，然后再進行甲基化反應的技術方案 來消除此技術缺陷。2、上述兩個專利(CN200610069978. 9,CN200410024504. 3)采用的甲基化試劑為碳酸二甲酯，但在甲基化的過程中碳酸二甲酯不溶于水相，實際上反應是在兩相體系中完成， 增加了反應的難度，反應不完全，導致一甲基化和二甲基化的產物增多。而且，為了提高反 應速度，不得不提高反應溫度，從而進一步增加了副反應，降低了產品收率，增加了產品純 化成本。因此，這一技術缺陷必須加以改進。相轉移催化是20世紀70年代以來在有機合成中應用日趨廣泛的一種新的合成技 術。與傳統(tǒng)方法相比，相轉移催化反應具有反應條件溫和、時間短、收率高等優(yōu)點，已廣泛 應用于各種反應中，適于工業(yè)化大規(guī)模生產。本發(fā)明將采用相轉移催化劑來克服第二個技 術缺陷。此外，在進行了昆布氨酸及其可藥用鹽初步臨床療效試驗基礎上，本發(fā)明公開了 一種使用方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法和使用方法，其特征 在于在相轉移催化劑存在下，用純化的L-賴氨酸鋅與碳酸二甲酯進行甲基化反應。該制 備方法收率高，易于操作，成本低，純度高，具有良好的商業(yè)化前景。為了達到上述目的，將針對上述的2個技術缺陷加以改進，本發(fā)明所述的制備昆 布氨酸及其可藥用鹽的合成路線如下圖所示
1、將L 一賴氨酸鹽酸鹽溶解在水中，用氨水調節(jié)pH值為7. 2-8. 3，加熱至60-80°C，邊 攪拌邊滴加氯化鋅溶液，最后使L-賴氨酸與氯化鋅的摩爾比=2 :1。保溫反應70-120分 鐘。于76-85°C趁熱抽濾，濾液加熱濃縮至有晶膜出現，冷卻，養(yǎng)晶2-24小時，析出大量晶 體，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌2次，重結晶1 一 2次，用無水乙醇洗滌2次，得到L 一賴氨 酸鋅螯合物產品，無需干燥，直接用于下一反應環(huán)節(jié)甲基化反應。為了分析產物，將2次重結晶的產物真空干燥，所得產物為淡黃色固體， 溶于水，不溶于乙醇，鋅的含量為11. 79%,為L-賴氨酸鋅鹽酸鹽水合物，分子式為 Zn(C9H21N2O2)2 · 2HC1 · 7H20，分子量為556，鋅的理論百分含量為11. 73%，與實際測量值比 較接近。此步反應收率為85-89%，L-賴氨酸鋅產品的純度為99-100%。由于本技術方案對L-賴氨酸鋅進行了純化，除去了未反應的L-賴氨酸，在甲基化 反應中，只有L-賴氨酸鋅參與反應，大幅度降低了副反應，顯著降低了產品分離純化成本， 提高了產品收率。2、將前一環(huán)節(jié)得到的L-賴氨酸鋅用去離子水溶解，加入相轉移催化劑，用堿調 PH7. 8-9. 8，反應溫度6-50°C，然后在相轉移催化劑的作用下與碳酸二甲酯反應，反應時間 0. 5-10小時，加入鰲合劑或沉淀劑解除鋅離子。加入沉淀劑，然后升溫至76-85°C回流，趁 熱過濾，濾液真空濃縮，加入有機溶劑結晶，分離得到昆布氨酸及其可藥用鹽的粗品。有機 相回收碳酸二甲酯?；蛘?，加入鰲合劑，升溫至76_85°C回流，真空濃縮，分離得到昆布氨酸及其可藥用 鹽的粗品。昆布氨酸粗品的精制。用乙醇洗滌昆布氨酸粗品2次，在裝有攪拌器、溫度計的反應容器內，用60°C去離子水溶解昆布氨酸粗品，加入活性炭，趁熱過濾，加入乙醇，至出現晶 膜，濾液冰浴，養(yǎng)晶2-24小時。過濾，乙醇洗滌，同法再重結晶1-2次，真空干燥，得到白色的昆布氨酸精制品，純度為98. 5-100% (HPLC)。也可采用陽離子交換樹酯交換柱純化，但是，采用離子交換柱純化的成本遠遠高
于重結晶法。 可以使用的強酸性陽離子交換樹酯包括食品級強酸性陽離子交換樹脂 YZ003FD ；大孔強酸性苯乙烯系陽離子交換樹脂D001，C150，C160 ；強酸性苯乙烯系陽離子 交換樹脂001 X7，001 X7FC，001X4, 002-sc, ClOOX 10。按上述牌號，直接可以從市場上購
得相應樹酯。本發(fā)明具有收率高、質量好、成本低等特點，特別適合于工業(yè)化生產。所述的堿為氨水，三乙胺，三丁胺和三辛胺。所述的相轉移催化劑為季銨鹽、季膦鹽、叔胺，包括三丁基芐基氯化銨，四丁基溴 化銨，四乙基碘化銨，芐基三乙基氯化銨，四丁基溴化銨，四丁基氯化銨，四丁基硫酸氫銨， 三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨，十四烷基三甲基氯化銨，四丁基溴化銨，十六 烷基三甲基溴化銨，四乙基碘化銨，十二烷基二甲基芐基氯化銨，芐基三苯基氯化鱗，三乙 胺，三丁胺，三辛胺；這些相轉移催化劑的加入量為L-賴氨酸鋅的0.2-1% (質量)。所述的相轉移催化劑還可為聚乙二醇、聚醚、乙醇、聚乙烯醇(PVA)、環(huán)糊精，聚乙 二醇包括 PEG400，PEG600, PEG2400, PEG2600, PEG4000, PEG6000, PEG20021000 ；聚醚包括聚 乙二醇二烷基醚；這些相轉移催化劑的加入量為L-賴氨酸鋅的2-10% (質量)。所述的甲基化試劑是碳酸二甲酯。所述的有機溶劑為乙醇，丙酮。本發(fā)明具有收率高、質量好、成本低等特點，特別適合于工業(yè)化生產。
具體實施例方式下面是本發(fā)明的實施例，所述的實施例只是用來說明本發(fā)明，而不應當被視為是 對本發(fā)明的限制。實施例1制備L-賴氨酸鋅
將36. 4kgL一賴氨酸鹽酸鹽加入到50升去離子水中，加熱至65°C，使其溶解，用氨水調 節(jié)？!1值為7.2。將13. 64kg氯化鋅加入到40升去離子水中溶解。邊攪拌邊滴加氯化鋅溶 液至L-賴氨酸鹽酸鹽水溶液中，保溫反應llOmin。于83°C趁熱抽濾，濾液加熱濃縮至有晶 膜出現，冷卻，養(yǎng)晶24小時，析出大量晶體，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌2次，用乙醇水溶液 重結晶2次，用無水乙醇洗滌1次，得到L 一賴氨酸鋅螯合物成品，無需干燥，備用。所得產 品相對于L-賴氨酸的摩爾收率為87%，L-賴氨酸鋅產品的純度為99. 5%。實施例2昆布氨酸粗品的制備
在裝有攪拌器、溫度計和恒壓漏斗的反應容器內，加入去離子水15升，加入實施例1中 制得的L-賴氨酸鋅10kg，溶解，攪拌下加入三丁基芐基氯化銨0. 2kg。然后加入氨水調節(jié) PH為8. 3，交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的總量為L-賴氨酸鋅的2. 5倍(摩爾比)，室 溫反應4. 5小時。靜置分層，分出有機相，有機相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入硫氫化 鈉，攪拌2小時，過濾除掉不溶物。濾液減壓濃縮，加入乙醇，直至出現晶膜，冰浴結晶，養(yǎng)晶 2小時，分離干燥得到昆布氨酸粗品。以L-賴氨酸鋅計(一個賴氨酸鋅按2個賴氨酸分子 計，以下同)，昆布氨酸的摩爾收率為95. 5%。
實施例3 昆布氨酸鹽酸鹽粗品的制備
在裝有攪拌器、溫度計和恒壓漏斗的反應容器內，加入去離子水13升，加入實施例1中制得的L-賴氨酸鋅10kg，溶解，攪拌下加入三丁基芐基氯化銨0. 25kg。然后加入氨水調節(jié) PH為7. 9，交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的總量為L-賴氨酸鋅的2. 5倍(摩爾比)，室 溫反應4. 2小時。靜置分層，分出有機相，有機相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入硫氫化 鈉，攪拌2小時，過濾除掉不溶物。濾液減壓濃縮，用鹽酸調pH至6. 9，加入乙醇，直至出現 晶膜，冰浴結晶，分離干燥得到昆布氨酸鹽酸鹽粗品。以L-賴氨酸鋅計，昆布氨酸鹽酸鹽的 摩爾收率為95. 8%。實施例4昆布氨酸苯磺酸鹽粗品的制備
在裝有攪拌器、溫度計和恒壓漏斗的反應容器內，加入去離子水18升，加入實施例1中 制得的L-賴氨酸鋅10kg，溶解，攪拌下加入聚乙二醇(PEG400) 1. 5kg。然后加入氨水調節(jié) PH為9. 1，交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的總量為L-賴氨酸鋅的3倍(摩爾比)，40°C反 應1.0小時。靜置分層，分出有機相，有機相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入EDTA，加熱 至45°C，攪拌2. 5小時。濾液減壓濃縮，用苯磺酸調pH至6. 5，加入乙醇，直至出現晶膜，冰 浴結晶，養(yǎng)晶12小時，分離干燥得到昆布氨酸苯磺酸鹽粗品。以L-賴氨酸鋅計，昆布氨酸 苯磺酸鹽的摩爾收率為94. 5%。實施例5昆布氨酸粗品的制備
在裝有攪拌器、溫度計和恒壓漏斗的反應容器內，加入去離子水16升，加入實施例1中 制得的L-賴氨酸鋅10kg，溶解，攪拌下加入聚乙二醇二烷基醚1.0kg。然后加入氨水調節(jié) PH為9. 5，交替加入碳酸二甲酯，碳酸二甲酯的總量為L-賴氨酸鋅的3倍(摩爾比)，10°C 反應7小時。靜置分層，分出有機相，有機相回收碳酸二甲酯套用。水相中加入EDTA，加熱 至45°C，攪拌2. 5小時。冷卻至室溫，用強酸性陽離子交換樹酯交換柱純化，純化后純度達 到99.2%，所用的樹酯為YZH0U。以L-賴氨酸鋅計，昆布氨酸的摩爾收率為97.5%，純度為 99.1%。采用離子交換柱純化的成本高于重結晶法。實施例6昆布氨酸鹽酸鹽粗品的精制
在裝有攪拌器、溫度計的反應容器內，加入去離子水，攪拌下投入昆布氨酸鹽酸鹽粗 品，升溫至60°C，加入活性炭，然后升溫至82°C回流，趁熱過濾，濾液加入乙醇，直至出現晶 膜，濾液冰浴，養(yǎng)晶4小時。過濾，乙醇洗滌2次，同法再重結晶一次后，真空干燥，得到白色 的昆布氨酸鹽酸鹽晶體，純度為99. 1% (HPLC)0實施例7 昆布氨酸鹽酸鹽片劑制備
取昆布氨酸鹽酸鹽10.734kg (以昆布氨酸計為9kg)，加入制劑輔料淀粉、微晶纖維 素、乳糖共計26. 266kg，制粒，用硬脂酸鎂作為潤滑劑，壓片，每片含昆布氨酸鹽酸鹽0. Ig (以昆布氨酸計)。以藥本身計量，而不是以其可藥用鹽計量，是制藥行業(yè)內通行的做法。所 制得片劑硬度、崩解時間等均符合中國藥典2005年版要求。實施例8 昆布氨酸鹽酸鹽的初步臨床療效試驗 用昆布氨酸鹽酸鹽片劑進行了初步臨床試驗?！闱闆r選擇接受慢病管理的高血壓病132例，男69例，女63例；年齡41 74歲，平均52歲。病程6個月 20年。根據2005年《中國高血壓指南》診斷血壓水平標 準，其中1級51例，2級60例，3級21例(分別對應于輕、中、重度高血壓)，排除繼發(fā)性高血壓者。用藥前均進行血糖、血脂、肝(腎)功能、胸片、心電圖、超聲心動圖、眼底及24h 動態(tài)血壓等檢查。治療方法用藥前停用其他降壓藥物，首先輕中度高血壓患者給予昆布氨酸鹽 酸鹽片(O. Ig/片，以昆布氨酸計)1片/次，2次/d，重度高血壓患者給予昆布氨酸片2 片/次，2次/d。監(jiān)測血壓變化，2周達目標血壓(< 140/90mmHg)者繼續(xù)服用，未達標者， 輕中度高血壓患者增量至1. 5-2片/次，2次/d，重度高血壓患者增量至3-4片/次，2次
/do療效評定標準按全國統(tǒng)一標準評定療效。顯效舒張壓下降> IOmmHg,且降至 正常范圍；或舒張壓下降彡20mmHg。有效舒張壓下降<10mmHg，但已降至正常范圍；或 舒張壓下降10 19mmHg;或收縮壓下降>30mmHg。無效血壓下降未達到有效標準?？傆?效率(%)=(顯效+有效)/總例數X 100%。統(tǒng)計學方法數據采用SPSS軟件處理，以χ 士表示。均值差異用t檢驗，計數 資料用X 2檢驗。試驗結果
治療30天，顯效96例(72. 7%)，有效33例(25%)，無效3例，總有效率97. 7%。表1給 出治療前、后的血壓及膽固醇變化情況。療程結束后復查對肝功、心電圖、胸片、腦血流圖、腎臟、血小板聚集率的影響肝 功、胸片、腦血流圖、腎臟B超服藥前后均無變化。心電圖29例患者服藥后缺血病變改善， 其余無變化。血小板聚集率59例服藥前偏高者服藥后降低，其余無變化。
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不良反應有5例出現輕微惡心，有1例同時出汗，但均為一過性，未影響繼續(xù)治療。初步臨床療效試驗表明，昆布氨酸治療高血壓，療效確切，副作用小，且可以降低 膽固醇，是一種很好的治療高血壓藥物。以上對本發(fā)明所提供的昆布氨酸的制備方法或及其可藥用鹽的制備方法及其使 用方法進行了詳細介紹，本文中應用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述， 以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時，對于本領域的一 般技術人員，依據本發(fā)明的思想，在具體實施方式
及應用范圍上均會有改變之處，綜上所 述，本說明書內容不應理解為對本發(fā)明的限制。
權利要求
一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法和應用方法，用堿調pH為7.2-9，用L-賴氨酸鹽酸鹽與氯化鋅反應制備L-賴氨酸鋅，分離純化L-賴氨酸鋅，得到純度為99-100％的L-賴氨酸鋅產品，用純化的L-賴氨酸鋅在相轉移催化劑存在下，與碳酸二甲酯進行甲基化反應，反應溫度6-50℃，反應時間0.5-10小時，反應pH為7.8-9.8，生成季銨化賴氨酸衍生物，然后加入沉淀劑或鰲合劑除去鋅離子，過濾濃縮，加入有機溶劑結晶，分離得到昆布氨酸及其可藥用鹽的粗品，粗品經重結晶或強酸性陽離子交換柱精制得到純度為98.5-100％(HPLC)的昆布氨酸及其可藥用鹽產品，其特征在于在相轉移催化劑存在下，用純化的L-賴氨酸鋅與碳酸二甲酯進行甲基化反應。
2.權利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，昆布氨 酸可藥用鹽為昆布氨酸鹽酸鹽、昆布氨酸苯磺酸鹽、昆布氨酸馬來酸鹽、昆布氨酸甲磺酸
3.權利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的堿 為氨水，NaOH，三乙胺，三丁胺和三辛胺；所述的有機溶劑為乙醇，丙酮。
4.權利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的 相轉移催化劑為季銨鹽、季膦鹽、叔胺，包括三丁基芐基氯化銨，四丁基溴化銨，四乙基碘化 銨，芐基三乙基氯化銨，四丁基溴化銨，四丁基氯化銨，四丁基硫酸氫銨，三辛基甲基氯化 銨、十二烷基三甲基氯化銨，十四烷基三甲基氯化銨，四丁基溴化銨，十六烷基三甲基溴化 銨，四乙基碘化銨，十二烷基二甲基芐基氯化銨，芐基三苯基氯化鱗，三乙胺，三丁胺，三 辛胺；這些相轉移催化劑的加入量為所用L-賴氨酸鋅的0. 2-1% (質量)。
5.權利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述 的相轉移催化劑還可為聚乙二醇、聚醚、乙醇、聚乙烯醇(PVA)、環(huán)糊精，聚乙二醇包括 PEG400, PEG600, PEG2400、PEG2600、PEG4000，PEG6000, PEG20021000 ；聚醚包括聚乙二醇二 烷基醚；這些相轉移催化劑的加入量為所用L-賴氨酸鋅的2-10% (質量)。
6.權利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述的 L-賴氨酸鋅制備及純化方法為在反應釜中用去離子水溶解L 一賴氨酸鹽酸鹽，加熱至 60-80°C，用堿調節(jié)pH值為7. 2-8. 3 ；攪拌下滴加氯化鋅溶液，使L-賴氨酸與氯化鋅的摩爾 比=2 1 ；反應70-120分鐘，于76-85°C趁熱抽濾，濾液加熱濃縮至有晶膜出現，冷卻，養(yǎng)晶 2-24小時，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌2次，重結晶1-2次，得到純化的L 一賴氨酸鋅螯合 物，直接用于甲基化反應；所得L 一賴氨酸鋅產品相對于L-賴氨酸的摩爾收率為85-89%， L-賴氨酸鋅產品的純度為99-100%。
7.權利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法，其特征在于，昆布氨 酸及其可藥用鹽粗品的精制步驟如下用60-80°C的去離子水溶解昆布氨酸及其可藥用 鹽粗品，加入活性炭，升溫至75-85°C，趁熱過濾，濾液加入乙醇，直至出現晶膜，冷卻，養(yǎng)晶 2-24小時，過濾，濾餅用乙醇洗滌1-2次，同法再重結晶1-2次，真空干燥，得到白色的昆布 氨酸及其可藥用鹽產品，純度為98. 5-100% (HPLC)；也可采用強酸性陽離子交換柱精制昆 布氨酸及其可藥用鹽，所用樹酯為YZH0U，YZ003FD, D001, C150，001 X 7，001 X 4，ClOO X 10。
8.權利要求1所述的一種昆布氨酸及其可藥用鹽的應用方法，其特征在于，在制備 治療輕、中高血壓的藥物中的應用方法是每片昆布氨酸及其可藥用鹽片或膠囊內含昆布 氨酸及其可藥用鹽0. 1-0. 2g (按昆布氨酸計);在制備治療重度高血壓的昆布氨酸及其可藥用鹽片或膠囊內含昆布氨酸及其可藥用鹽0. 2-0. 3g (按昆布氨酸計);在昆布氨酸及可藥用鹽片劑或膠囊中，昆布氨酸及可藥用鹽占總質量的20-35%，其余為制劑輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種昆布氨酸及其可藥用鹽的制備方法和使用方法。該制備方法是以L-賴氨酸為起始原料，在堿性條件下用金屬鹽類保護α-氨基和羧基，形成一種螯合物。分離純化得到純度為99-100％的螯合物，再用甲基化試劑，在相轉移催化劑的作用下，螯合物在ε-氨基上發(fā)生甲基化反應，生成三甲基賴氨酸鹽。用沉淀或鰲合劑脫掉金屬離子，得到昆布氨酸及其可藥用鹽的粗品。將粗品用溶劑重結晶，得到藥用級昆布氨酸及其可藥用鹽。本發(fā)明同時采用了分離純化的L-賴氨酸金屬離子螯合物進行甲基化反應，同時使用了相轉移催化劑，明顯降低了一甲基物、二甲基物及其它副產物的生成，提高了收率，產品純度達到98.5%(HPLC)以上。
文檔編號C07C229/26GK101838213SQ20101021814
公開日2010年9月22日 申請日期2010年7月6日 優(yōu)先權日2010年7月6日
發(fā)明者劉均洪, 吳汝林, 夏亞穆, 張媛媛, 楊豐科, 王繁業(yè) 申請人:青島科技大學