專利名稱：4,5-二氨基環(huán)戊-2-烯醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及4，5_ 二氨基環(huán)戊-2-烯醇的環(huán)狀氨基甲酸酯衍生物、其對(duì)映專一性的制備方法及其在抗腫瘤天然產(chǎn)物(-)_阿吉拉斯他汀A(Agelastatin A)對(duì)映專一性制備中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
4，5-二氨基環(huán)戊-2-烯醇的環(huán)狀1，5-氨基甲酸酯衍生物(I)(式1)是有機(jī)合成中的重要中間體。例如，I可在四(三苯基磷)鈀絡(luò)合物等過(guò)渡金屬催化劑作用下發(fā)生烯丙位親核取代反應(yīng)(G. T. Anderson, et al, J. Org. Chem. 1998，63，7594)。
權(quán)利要求
1.一4，5- 二氨基環(huán)戊-2-烯醇衍生物I及其對(duì)映體I ’，其特征是，該衍生物的化學(xué)式由式1代表
2.如權(quán)利要求1所述的I的制備方法，其特征是，該方法包括以下步驟
3.如權(quán)利要求1所述的I在(-)_阿吉拉斯他汀A (Agelastatin A) (II)或其類似物 (XIV)的制備中的用途，其特征是，II和XIV的化學(xué)式由式2代表
4.如權(quán)利要求3所述的的(-)_阿吉拉斯他汀A(II)或其類似物(XIV)的制備方法，其特征是，該方法包括以下步驟
5.由權(quán)利要求4所述的方法制備的(-)_阿吉拉斯他汀A類似物XIV，其特征是，XIV的化學(xué)式由式2代表
6.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟一的產(chǎn)物IV的化學(xué)式由式3所代表
7.—種如權(quán)利要求6所述的叔丁基亞磺酰亞胺IV及其對(duì)映體IV’。
8.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟二的產(chǎn)物V的化學(xué)式由式4所代表
9.一種如權(quán)利要求8所述的烯丙胺V及其對(duì)映體V’。
10.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟三的產(chǎn)物VI的化學(xué)式由式5所代表
11.一種如權(quán)利要求10所述的二醇VI及其對(duì)映體VI’。
12.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟四的產(chǎn)物VII的化學(xué)式由式6 所代表
13.—種如權(quán)利要求12所述的二酯VII及其對(duì)映體VII’。
14.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟五的產(chǎn)物VIII的化學(xué)式由式7 所代表
15.一種如權(quán)利要求14所述的環(huán)戊烯VIII及其對(duì)映體VIII’。
16.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟六的產(chǎn)物IX的化學(xué)式由式8所代表。
17.一種如權(quán)利要求16所述的三氯亞胺乙酸酯IX及其對(duì)映體IX’。
18.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟七的產(chǎn)物X的化學(xué)式由式9所代表。
19.一種如權(quán)利要求18所述的三氯乙酰胺X及其對(duì)映體X’。 所代表
20.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征是，步驟八的產(chǎn)物XI的化學(xué)式由式10
21.一種如權(quán)利要求20所述的雙氨基甲酸酯XI及其對(duì)映體XI’。
22.如權(quán)利要求4所述的II或XIV的制備方法，其特征是，步驟一的產(chǎn)物XIII的化學(xué)式由式11所代表其中，X 取代基選自1、Br、Cl、F、CN、CF3> CH2OH, NO2, R、SiR3、C00R、OR、CH2OR, SO2R, CONR1R2, SO2NHR1R2, NR1R2,其中R選自H原子及其同位素D或T、Cl-ClO烴基，R1、R2相互獨(dú)立地從上面定義的R中選取。
23.一種如權(quán)利要求22所述的酰胺XIII及其對(duì)映體XIII’。
24.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟一中制備亞胺IV的縮合反應(yīng)原料包括(Ss)-或(Rs)-叔丁基亞磺酰胺，優(yōu)選(Ss)-叔丁基亞磺酰胺；反應(yīng)的脫水劑包括 Ti (OEt) 4 (IOOmol % _180mol % )或 CuSO4 (150mol % _400mol % )，優(yōu)選 Ti (OEt)40
25.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟二中乙烯基溴化鎂的用量為原料IV 的240-270mOl% ；反應(yīng)的溶劑包括二氯甲烷、四氫呋喃、或兩者的混合物，優(yōu)選為二氯甲烷； 反應(yīng)溫度范圍在_90°C到-60°C之間，最優(yōu)選為-80°C到-70°C之間；反應(yīng)的非對(duì)映選擇性在60 40到100 0之間，(Ss)-叔丁基亞磺酰胺IV的非對(duì)映選擇性達(dá)到100 0。
26.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟三中V的脫保護(hù)反應(yīng)的酸包括4-6 摩爾/升濃度的鹽酸/甲醇、4-6摩爾/升濃度的鹽酸/四氫呋喃、1-3摩爾/升濃度的氯化氫-甲醇、1-3摩爾/升濃度的氯化氫-甲醇/四氫呋喃，優(yōu)選1-3摩爾/升濃度的氯化氫-甲醇；酰化試劑包括N-烷氧羰氧基丁二酰亞胺或氯甲酸酯，優(yōu)選N-芐氧羰氧基丁二酰亞胺或氯甲酸芐酯(120mOl% -ISOmol% )；?；磻?yīng)的溶劑包括四氫呋喃或二氯甲烷。
27.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟四中的酰化試劑包括羧酸酐、羧酸酰氯、或羧酸與縮合劑的組合OOOmol% -400mol% )，優(yōu)選乙酸酐OlOmol% -300mol%)。
28.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟五中的Ru催化劑包括亞芐基-雙 (三環(huán)己基膦)二氯化釕或[1，3_雙(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑亞基]二氯(亞芐基)(三環(huán)己基膦)合釕，優(yōu)選亞芐基-雙(三環(huán)己基膦)二氯化釕；催化劑用量為原料VII的 Imol % -7mol%，優(yōu)選2mol% -5mol % ；反應(yīng)溶劑包括二氯甲烷或苯，優(yōu)選二氯甲烷；反應(yīng)溫度范圍在10°C到溶劑沸點(diǎn)，優(yōu)選20°C -35°C。
29.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟六的堿包括碳酸鉀 (lmol% -50mol% )；反應(yīng)的溶劑是甲醇；醇解和環(huán)合反應(yīng)完全后濃縮，中間體粗品不加純化直接與三氯乙腈反應(yīng)；與三氯乙腈反應(yīng)的溫度范圍在-io°c到室溫。
30.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟七中碳酸鉀的用量為 Imol % -50mol %，優(yōu)選 IOmol % -20mol % ；反應(yīng)的溫度范圍在 100°C -220 °C，優(yōu)選 1400C -160"C。
31.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟八中水解X的酸包括1-12摩爾/ 升濃度的鹽酸或1-8摩爾/升濃度的氫溴酸，優(yōu)選2-8摩爾/升濃度的鹽酸；反應(yīng)的溫度范圍在60°C -120°C，優(yōu)選90°C -IlO0C ；中和上述水解反應(yīng)液的堿包括碳酸氫鈉或碳酸氫鉀OOOmol % -400mol % )，優(yōu)選碳酸氫鈉；?；瘎┌ㄌ妓狨パ苌?(C00R(其中X包括 0C00R、氯原子、丁二酰亞胺氧基)，R基團(tuán)選自=Cl-ClO直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、 9-芴甲基、2，2，2-三氯乙基、2-氯乙基、2-碘乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、2-苯乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-三甲硅基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲砜基乙基、2-對(duì)甲苯磺酰基乙基、2-對(duì)硝基苯磺?；一?-對(duì)三氟甲基苯磺?；一?、[2-(1,3- 二噻烷基)]甲基、1，1- 二甲基-2-氰基乙基、2-對(duì)硝基苯基乙基、2-(5- 二甲胺基-1-萘基)乙基、苯基、 4-甲硫基苯基、2，4- 二甲硫基苯基、3-硝基苯基、6-硝基-3，4- 二甲氧基苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-甲氧基苯甲酰甲基、2-硝基芐基、3，5- 二甲氧基芐基、3，4- 二甲氧基-6-硝基芐基、芐基、4-甲氧基芐基、2，4_ 二甲氧基芐基、3，4_ 二甲氧基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、 4-硝基芐基、4-三氟甲基芐基、4-氰基芐基、2，4，6_三甲基芐基、4-(苯基偶氮)芐基、2-萘甲基、9-蒽甲基、9-氧雜蒽甲基、2-呋喃基甲基、二苯甲基、2，4_二氯芐基、3，5-二叔丁基芐基、4-疊氮基芐基、4-疊氮甲氧基芐基、烯丙基、3，3- 二甲基烯丙基、肉桂基、炔丙基、1-金剛烷基OOOmol^ -350mOl% )，優(yōu)選二叔丁基二碳酸酯、N-9-芴甲氧羰氧基丁二酰亞胺、 N-芐氧羰氧基丁二酰亞胺、氯甲酸9-芴甲基酯、氯甲酸芐酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸4-甲氧基芐酯、氯甲酸2，2，2_三氯乙酯、氯甲酸2-三甲硅基乙酯-320mol% )0
32.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為步驟九的堿包括氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉，溶劑包括C1-C4的低級(jí)醇或四氫呋喃，優(yōu)選組合為氫化鈉-四氫呋喃、碳酸鉀-甲醇、或碳酸鉀-四氫呋喃；反應(yīng)溫度范圍在室溫到溶劑沸點(diǎn)間。
33.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征為步驟一中I的脫保護(hù)方法包括酸性水解反應(yīng)、堿性水解反應(yīng)、消除反應(yīng)、氧化反應(yīng)、光解反應(yīng)、金屬還原反應(yīng)、或熱分解反應(yīng)。
34.如權(quán)利要求2所述的I的制備方法，其特征為產(chǎn)物I的進(jìn)一步的反應(yīng)包括碳碳雙鍵的立體選擇性雙羥化、過(guò)渡金屬催化的烯丙位親核取代反應(yīng)、碳碳雙鍵的氧化裂解制備 1，5-二醛、碳碳雙鍵的氧化裂解后還原為1，5_ 二醇、碳碳雙鍵的氫化還原、或環(huán)狀氨基甲酸酯的堿性水解開(kāi)環(huán)。
35.如權(quán)利要求34所述的制備方法，所述的I的碳碳雙鍵的立體選擇性雙羥化試劑包括催化量的四氧化鋨與化學(xué)計(jì)量的嗎啉-N-氧化物或三甲胺-N-氧化物的組合；所述的I 的過(guò)渡金屬催化的烯丙位親核取代反應(yīng)的催化劑包括鈀催化劑；所述的I的碳碳雙鍵的氧化裂解試劑包括催化量四氧化鋨與與化學(xué)計(jì)量的高碘酸鈉的組合或過(guò)量的臭氧；所述的I 的碳碳雙鍵的氧化裂解后的還原反應(yīng)試劑包括硼氫化鈉或硼氫化鉀；所述的I的碳碳雙鍵的氫化還原反應(yīng)催化劑包括鈀或鉬催化劑；所述的I的環(huán)狀氨基甲酸酯的堿性水解開(kāi)環(huán)反應(yīng)試劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及4，5-二氨基環(huán)戊-2-烯醇的環(huán)狀氨基甲酸酯衍生物I、其對(duì)映專一性的制備方法及其在抗腫瘤天然產(chǎn)物(-)-Agelastatin A(II)對(duì)映專一性制備中的應(yīng)用。以L-(+)-酒石酸為原料，利用對(duì)叔丁基亞磺酰亞胺的高立體選擇性加成、烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)和三氯亞胺乙酸酯重排為關(guān)鍵反應(yīng)，方便地制備了對(duì)映純的I，并進(jìn)一步制備了II及其類似物XIV。本發(fā)明具有產(chǎn)物對(duì)映純度高、關(guān)鍵反應(yīng)立體選擇性高、原料、試劑和催化劑廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D413/12GK102311403SQ201010220788
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2010年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者王竝 申請(qǐng)人:王竝