專利名稱：抗病毒藥恩替卡韋的新合成工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制備技術領域，具體涉及一種恩替卡韋的新合成工藝。
背景技術：
慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝慢性炎癥壞死性疾病。臨 床出現乏力、全身不適、食欲減退、肝區(qū)不適或疼痛、腹脹、失眠、低熱等。該疾病是是一種嚴 重危害人類健康的常見病，慢性乙肝的防治是一個全球性公共衛(wèi)生問題，已引起世界各國 的關注。我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，平均年發(fā)病率為120-140/10萬。其中尤以乙型肝炎 (HB)為突出。我國乙型肝炎病毒(HBV)感染率高達57. 63%，即全國至少有6億人感染過 HBV0乙肝表面抗原(HBsAg)陽性率9. 75%，約有1. 2億人，占全球的1/3 ；其中約1/4將發(fā) 展為慢性肝病，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦伟?。目前有現癥慢性乙肝患者2000 多萬人。每年有23. 7萬人死于乙型肝炎相關的疾病，其中有15. 6萬人死于肝癌。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治 療，其中抗病毒治療是關鍵，目前臨床治療局限于應用干擾素α (IFN)，但是這種治療花 費大，不能用于所有的病人且有一些不良反應。盡管干擾素是僅有的能增加乙肝表面抗 原(HBsAg)轉陰和表面抗體轉陽的藥物，但乙肝e抗原總體反應率不夠令人滿意。最近， 幾種口服核苷(酸)類似物治療也在進行臨床應用，如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋 (entecavir, ETV)等，這些核苷類似物的作用機制是通過DNA聚合酶將核苷類似物整合到 病毒DNA中，終止病毒DNA的合成。恩替卡韋，其化學名稱為2-氨基-9-[ (1S，3S，4S) _4_羥基_3_羥甲基_2_亞甲戊 基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一種有效的、選擇性抑制乙型肝炎病毒復制的 脫氧鳥嘌呤核苷類似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究開發(fā)，用于治療乙型肝炎。體外 試驗表明，恩替卡韋比其他核苷類似物更有效。動物模型和人體臨床研究結果顯示，恩替卡 韋具有極強的抑制乙型肝炎病毒復制，降低血清病毒DNA水平的作用，對耐拉米夫定的突 變病毒株仍然有效，且未見明顯的不良反應和線粒體毒性。大量臨床實驗表明，它對肝細胞 內逆轉錄酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有強的抗病毒能力，同時該化 合物的選擇性比較高，它的細胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治療慢性乙肝而 不干擾流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用機制不同，長期使用產生的耐藥性低。恩替卡韋是碳環(huán)核苷類似物，其合成方法非常復雜。現有技術中，中國專利 ZL03135304. 5公開了一種使用的手性起始原料為[IS- (1 α，2 α，3 β，5 α ) ] -2-[(苯甲氧 基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇，該化合物不易得，價格昂貴；并且在還原反應 中使用鈀碳催化劑，價格昂貴。中國專利申請200610088464. 8公開了使用了手性起始原料 [lS_(la，2α，3β，5α)]-3-(苯甲氧基)-2_[(苯甲氧基)甲基]_6_氧雜二環(huán)[3. 1.0]己 烷，價格昂貴并且不易得到；在亞甲基化反應中使用昂貴的亞甲基化試劑NYSTED試劑。中國專利申請ZL200610003451. 6、ZL200610130565. 7公開了使用了手性起始原
7
這些方法步驟長，操作繁瑣，都使用了相似的昂貴的手性化合物為起始原
料和催化劑，反應收率低，反應過程異構化嚴重，并且很多中間體需要使用柱層析提純。施 貴寶公司的合成路線CN91110831，CN1747959, W02004052310在這些合成方法上有了很大 改進。采用了環(huán)戊二烯鈉為原料，通過一系列反應得到最終產品。其缺點在于采用了二甲 基苯基氯硅烷作為保護基。二甲基苯基氯硅烷沒有國產，而且價格非常昂貴。本發(fā)明由此 而來。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種抗病毒藥恩替卡韋的新合成方法，提供了一中方便國內 工業(yè)化生產的合成路線，以解決現有技術中工藝路線成本昂貴、原料難得、方法技術要求高 等問題。
為了解決現有技術中的這些問題，本發(fā)明提供的技術方案是 一種制備式(I)的化合物的方法， 其特征在于所述方法包括以下步驟(1)使用第一羥基保護基對式(II)的化合物 進行羥基保護后與氫化物反應生成式(III)的化合物； (2)使用第二羥基保護基對式(III)的化合物進行羥基保護后脫除第一羥基保護 基，得到式(IV)的化合物；
8 (3)使式(IV)的化合物發(fā)生非對應選擇性環(huán)氧化反應生成式(V)的化合物；
(4)式(V)的化合物與式(VI)的化合物
在極性非質子溶劑中反應，得到式(VII)的化合物； (5)使式(VII)的化合物經縮合、脫硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步驟化合物通式中，R1選自萘基或任選取代的萘基R2選自C1-C4的烷基或 芐基；P、P，均為羥基保護基，P選自2-甲氧基丙基或對甲氧基芐基，P’能耐受脫除P羥基 保護基；X選自Cl、Br、I或芐氧基。P’羥基保護基優(yōu)選采用芐基。優(yōu)選的，當X為芐氧基時，所述方法中步驟(5)包括以下步驟(i)式(VII)的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應，然后在酸性條件下水解 生成式(VIII)的化合物；

(ii)式(VIII)的化合物與三氟化硼-乙酸絡合物經脫硅基、氧化形成式(I)的化 合物。優(yōu)選的，當X為Cl、Br、I時，所述方法中步驟(5)包括以下步驟(a)式(VII)的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應，然后在酸性條件下水解 生成式(IX)的化合物； (b)式(IX)的化合物與三氟化硼_乙酸絡合物經脫硅基、氧化后水解形成式(I) 的化合物。優(yōu)選的，所述的酸催化劑選用4-甲苯磺酸吡啶鐺。優(yōu)選的，所述步驟(4)還包括使式(VI)的化合物生成式(VI)的化合物的堿金屬 鹽，所述式(V)的化合物與以堿金屬鹽形式的式(VI)的化合物反應生成式(VII)的化合物 的步驟。優(yōu)選的，所述式(II)的化合物通過以下方法制備(Kl)使式⑴的化合物 與環(huán)戊二烯基金屬反應生成式(XI)的化合物； (K2)式(XI)的化合物與鹵代乙酰鹵在堿性條件下發(fā)生加成反應生成式(XII)的 化合物；

其特征在于所述方法包括以下步驟 1)使式(II)的化合物
進行非對映選擇性環(huán)氧化反應后對酯基進行還原，得到式(V’)的化合物
2)式(V’ )的化合物與式(VI)的化合物
CN 101891741 A貞 明 5/19 頁(Κ3)式(XII)的化合物經開環(huán)反應后還原生成式(XIII)的化合物； (K4)式(XIII)的化合物與手性胺拆分后在酸性溶液中形成式(II)的化合物；以上各式中Y選自F、C1或Br ；，R1選自萘基或任選取代的萘基；R2選自C1-C4的 燒基或芐基；Z為鹵素，選自F、Cl、Br、I。優(yōu)選的，所述步驟(3)中非對應選擇性環(huán)氧化的氧化劑選自是叔丁基過氧化氫或 者α，α-二甲基芐基過氧化氫。本發(fā)明還提供了一種制備式(I)的化合物的方法， 在極性非質子溶劑中反應，得到式(VII’ )的化合物； 3)使式(VII)的化合物經縮合、脫硅基、氧化生成式(I)的化合物；
上述各步驟化合物通式中，R1選自萘基或任選取代的萘基R2選自C1-C4的烷基或 芐基；P、P’均為羥基保護基，P選自2-甲氧基丙基或對甲氧基芐基，P’能耐受脫除P羥基 保護基；X選自Cl、Br、I或芐氧基。P’羥基保護基優(yōu)選采用芐基。優(yōu)選的，當X為芐氧基時，所述方法中步驟3)包括以下步驟(i’ )式(VII’ )的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應，然后在酸性條件下水 解生成式(VIII’)的化合物； (ii’)式(VIII)的化合物與三氟化硼_乙酸絡合物經脫硅基、氧化形成式(I)的 化合物。優(yōu)選的，當X為Cl、Br或I時，所述方法中步驟3)包括以下步驟(a’ )式(VII’ )的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應生成式(IX’ )的化合 物；
(VIII')
(b’ )式(IX’ )的化合物與三氟化硼_乙酸絡合物經脫硅基、氧化后水解形成式 (I)的化合物。 本發(fā)明提供了一種恩替卡韋式
的制備方法，該方
法優(yōu)選采用以下步驟 式(II)的酯
其中附是萘基或各種被取代的萘基；R2是包
括Cl至C4的烷基或芐基； 將式(II)的酯中的羥基用某種保護基團P保護，隨后用氫化物試劑處理將羧酸酯
部分還原，得到化合物 然后用能耐受去除保護基P所使用條件的保護基P’保護化合物(III)，得到化合 然后除去保護基團P，得到式(IV)的烯丙型醇
方法中
第一羥基是通過用2-甲氧基丙烯和催化數量的弱酸處理以MOP的形式保護，羧酸酯部分是 在堿存在下用選自二(2-甲氧乙氧基)氫化鋁鈉和氫化鋰鋁中至少一種的氫化物試劑還 原，還原得到的第二羥基部分用堿和芐基鹵處理以芐基醚的形式被保護，再經DBU脫去第 一羥基的保護，酸化后得到烯丙型醇。芐基鹵可以選用芐基氯或者芐基溴。
當Rl為萘基，P’為芐基時，利用非對應選擇性環(huán)氧化將式(IV)的烯丙型醇環(huán)氧
化，得到式(Va)的環(huán)氧化環(huán)戊烷 用式(VI)的一種嘌呤化合物的堿金屬鹽處理環(huán)氧化環(huán)戊烷
^ Ti "N其中X是Cl，Br，I或芐氧基，得到式(Vila)的化合物 i)當X是芐氧基時，將式(Vila)中的連位二醇轉化為亞甲基化合物 將化合物式(Villa)的伯醇上的芐基醚部分水解，并將硅烷部分轉化成羥基部 分，形成式⑴化合物?；蛘撸籭i)當X是Cl，Br或I時，將式(Vila)的連位二醇轉化成式(IXa)的亞甲基化合 將化合物(IXa)的伯醇上的芐基醚部分水解，并將硅烷部分轉化成羥基部分，得
14到式(XV)化合物
將Cl，Br或I的X部分水解，得到化合
物⑴。該工藝的合成路線可以如下表示 式(II)的酯的伯醇部分通過用2-甲氧基丙烯和催化量的酸(如PPTS)在惰性溶 劑(如甲苯)中處理而被保護。然后羧酸酯部分可以用氫化物試劑(優(yōu)選紅鋁或者氫化招 鋰)還原。所得化合物(IIIa)的醇部分用堿(如叔丁醇鉀，氫化鈉，等)和芐基鹵在甲苯中 處理，得到芐基醚。然后用酸性水溶液將MOP縮醛水解，得到式(IV)的烯丙型醇。然后進 行非對映選擇性環(huán)氧化得到式(V)的環(huán)氧化環(huán)戊烷。優(yōu)選用純手性酯DIPT，過氧化叔丁醇 和異丙醇鈦進行非對映選擇性環(huán)氧化反應。隨后與式(VI)的嘌呤化合物的堿金屬鹽在極 性非質子溶劑(如DMF)中反應，得到式(VII)的化合物。嘌呤化合物優(yōu)選2-氨基-6-節(jié) 氧基嘌呤，可與氫化鋰或者氫氧化鋰反應得到堿金屬鹽?；衔颲II根據X取代基的不同 可以采用不同的反應步驟來實現最終產物的制備，如下 當X是芐氧基時，化合物(VII)可以用原甲酸酯衍生物(優(yōu)選原甲酸三乙酯)在 惰性溶劑中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化劑(如PPTS)存在下，形成含有二氧雜環(huán)戊燒 非對映體混合物，再與乙酸酐一起加熱，隨后用酸(例如鹽酸)處理，使6位的芐氧基水解， 得到式(VIII)的化合物。隨后，通過用三氟化硼-乙酸絡合物脫甲硅基，雙氧水氧化得到 化合物(I)，化合物(I)在水中重結晶得到提純。當X是Cl，Br或I時，化合物(VII)可以用原甲酸酯衍生物(優(yōu)選原甲酸三乙酯) 在惰性溶劑中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化劑GnPPTS)存在下，形成含有二氧雜環(huán)戊 燒非對映體混合物，再與乙酸酐一起加熱，隨后用酸(例如鹽酸)處理，得到式(IX)的化合 物。隨后，通過用三氟化硼-乙酸絡合物脫甲硅基，雙氧水氧化，將硅烷部分轉化為羥基，再 用堿水處理，使氯或者碘部分轉化為6-氧基，得到化合物(I)，化合物(I)在水中重結晶得 到提純。另一方面，本發(fā)明可以采用將式(II)的酯利用非對映選擇性環(huán)氧化，并將酯還原 用式(VI)的一種嘌呤化合物的堿金屬鹽處理上述步驟得到的環(huán)氧化環(huán)戊烷 Α)當X是芐氧基時，將式(VII’ )中的連位二醇轉化為亞甲基化合物
將式(VIII’)的化合物硅烷部分轉化成羥基部分，形
Y W
-N
HN-
\
O(VIII，)；
成式⑴化合物。或者，B)當X是Cl，Br或I時，將式(VII，)的連位二醇轉化成式(IX’ )的亞甲基化合
—Si—
物將硅烷部分水解成羥基，并將X部分水解，得到化合物
h^nYnY >
χ(IX，)；⑴。這一工藝的合成路線可以如下表示
17 化合物(I)的該合成路線中化合物(II)的酯直接進行非對映選擇性環(huán)氧化，然后 酯基部分還原，得到化合物(V’)。隨后與式(VI)的嘌呤化合物的堿金屬鹽在極性非質子 溶劑(如DMF)中反應，得到式(VII’)的化合物。嘌呤化合物優(yōu)選2-氨基-6-芐氧基嘌 呤，可與氫化鋰或者氫氧化鋰反應得到堿金屬鹽。當然，化合物(VII’)根據X取代基的不同可以采用不同的反應步驟來實現最終產
物的制備，如下 當X是芐氧基時，化合物(VII’)可以用原甲酸酯衍生物(優(yōu)選原甲酸三乙酯)在 惰性溶劑中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化劑(如PPTS)存在下，形成含有二氧雜環(huán)戊 烷非對映體混合物，再與乙酸酐一起加熱，隨后用酸(例如鹽酸)處理，使6位的芐氧基水 解，得到式(VIII’)的化合物。隨后，通過用三氟化硼-乙酸絡合物脫甲硅基，雙氧水氧化 得到化合物(I)，化合物(I)在水中重結晶得到提純。當X是Cl，Br或I時，化合物(VII’)可以用原甲酸酯衍生物(優(yōu)選原甲酸三乙 酯)在惰性溶劑中(如甲苯，二氯甲烷等)，在酸催化劑(如PPTS)存在下，形成含有二氧雜 環(huán)戊烷非對映體混合物，再與乙酸酐一起加熱，隨后用酸(例如鹽酸)處理，得到式(IX’) 的化合物。隨后，通過用三氟化硼-乙酸絡合物脫甲硅基，雙氧水氧化，將硅烷部分轉化為 羥基，再用堿水處理，使氯或者碘部分轉化為6-氧基，得到化合物(I)，化合物(I)在水中重 結晶得到提純。本發(fā)明技術方案中，非對映選擇性環(huán)氧化優(yōu)選選用的氧化劑是叔丁基過氧化氫或 者α，α-二甲基芐基過氧化氫。本發(fā)明的另一關鍵在于本發(fā)明采用了化合物(II)酯作為原料；而化合物(II)酯
f COOR2其中R1是萘基，或各種被取代ii勺萘基;R2是包括Cl M C4的燒基或
芐基；可以通過以下方法來制備 Al)使環(huán)戊二烯負離子 與式一甲的甲硅烷基化試劑反應生成式(XI)的
化合物—甲 A2)式(XI)的化合物與一種乙烯酮反應，得到式(XIIa)的環(huán)丁酮 A3)用能打開環(huán)丁酮環(huán)的堿處理式(XIIa)的環(huán)丁酮，使其開環(huán)；然后用還原劑還
原，得到式(XIII)的外消旋羧酸
-OH (XIII)； A4)用手性胺處理式(XIII)的外消旋羧酸并將形成的非對映的鹽分離，拆分后得
-Si—CA
到式(XVI)的化合物A^COOH
其中CA代表手性胺；將式(XVI)的化合物在
OH (XVI)；
酸性溶液中加熱，得到式(II)的酯產物。該步驟可以通過以下合成路線來表示
Cl
—&-Y
I
R1 X
—Si
ι
R-
X.I
Cl'
；CHC-CI
—Si—
—Si—
t￡"-si
I
20
該式(II)的酯用于制備恩替卡韋(I)的優(yōu)選的中間體。在式(II)的酯中,R1是萘 基或者所有被取代的萘基，優(yōu)選萘基；R2是Cl至C4烷基或芐基，優(yōu)選甲基。該酯的合成方 法是，用環(huán)戊二烯鈉和甲硅烷化試劑如Rl (CH3) 2SiY反應，其中Y是一個離去基團，優(yōu)選Cl， 例如二甲基萘基氯硅烷。形成的硅烷部分做為在合成后期可以顯露出來的掩蔽的羥基起作 用。甲硅烷化反應后的產物隨后可以與乙烯酮，例如由二氯乙酰氯和合適的堿產生的乙烯 酮，進行2+2環(huán)加成反應得到式(XII)的還丁酮。隨后用合適的堿使環(huán)丁酮開環(huán)，形成的中 間體用合適的還原劑(例如硼氫化鈉)來還原，得到式(XIII)的羧酸。該羧酸的拆分可以 通過與手性胺(CA)形成鹽并分離所形成的非對映鹽來完成，手性胺優(yōu)選用R，R-(-)_2-氨 基-l-(4-硝基苯基)-1，3_丙二醇。分離出來的銨鹽可以有98%的化學純度。銨鹽向酯的 合成是通過和Cl至C4的直鏈醇或者苯甲醇在酸性溶液中加熱來完成，優(yōu)選用甲醇和硫酸。在本發(fā)明技術方案中，如非特別聲明，本發(fā)明技術方案中的縮寫形式如Bn代表芐 基；MOP代表2-甲氧基-2-丙氧基縮醛；DBU代表1，8- 二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0] i^一碳-7-烯； THF代表四氫呋喃；EA代表乙酸乙酯；DIPT代表D-(-)-酒石酸二異丙酯；DCM代表二氯甲 烷；TBHP代表過氧化叔丁醇；DEMA代表乙酸二乙氧基甲基酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺； PPTS代表4-甲苯磺酸吡啶鐺。術語“烷基”指直鏈或支鏈飽和的、含有1-8個碳原子(較 佳地1-6個碳原子)的脂族烴類基團；Cl-Cn烷基則表示1-n個碳原子的飽和的脂烴基，包 括直鏈和支鏈基團(例如“C1-C4烷基”，是指該基團為烷基，且烷基的碳鏈碳原子數量在 1 4之間，即含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，直至包括4個碳原子的烷基。鹵素 指 F、Cl、Br、或 I。相對于現有技術中的方案，本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明提供了一種抗病毒藥[lS-(la，3α，4β)]-2_氨基-1，9-二氫-9-[4_羥 基-3-羥甲基-2-亞甲環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮的合成方法，使用了二甲基萘基氯硅烷做 為保護基，并且通過簡便易得，原料便宜的方法自制。由于二甲基萘基氯硅烷做為保護基相 對于二甲基苯基氯硅烷有很多優(yōu)點，如1)萘基的引入，使得化合物(XIII)為固體，易于手 性分離；2)萘基相較苯基活潑，在脫保護時易于脫保護，條件更溫和，產物純度高；3)可以 縮短反應步驟，使得從化合物(VIII)至產品可以一步完成，省去柱層析提純，易于工業(yè)化。 所以本發(fā)明方法反應條件簡單，原料便宜易得，成本低，反應條件溫和，操作簡便，宜于規(guī)模 型的工業(yè)生產。
具體實施例方式以下結合具體實施例對上述方案做進一步說明。應理解，這些實施例是用于說明 本發(fā)明而不限于限制本發(fā)明的范圍。實施例中采用的實施條件可以根據具體廠家的條件做 進一步調整，未注明的實施條件通常為常規(guī)實驗中的條件。實施例1 (1R，5S) -5- [二甲基(1-萘基)硅烷]-2-(羥甲基)_2_環(huán)戊烯羧酸 甲酯的制備本實施例用于制備(lR，5S)-5_[二甲基(1-萘基)硅烷]_2_(羥甲基)_2_環(huán)戊 烯-1-羧酸甲酯，該物質作為合成恩替卡韋的原料。其具體步驟如下1)1-(二甲基氯硅烷基)-11 (X^1=II)的泡丨備在氮氣氛下，IOOOml的三口燒瓶中加入鎂粉(7. 2g，0. 3mol)干燥過的THF60ml，粒碘。滴加I-溴代萘(62. Ig, 0. 3mol)的THFlSOml溶液，50°C引發(fā)后，控制滴加速度保持 回流，滴畢，加熱至60°C回流攪拌1小時。滴加二氯二甲基硅烷(51g，0. 39mol)的THF180ml溶液，滴畢，加熱回流攪拌15小 時。將反應液濃縮至干，加入正己烷500ml攪拌，過濾，濃縮。剩余油狀物，減壓蒸餾，收集 IOOPa, 160°C餾分，得到目標化合物72g。2)1-「二甲某(1-萘某)硅烷1-2,4-環(huán)戊二烯(XI)的制各將IOOg雙環(huán)戊二烯加入到250ml的四口燒瓶中，氮氣保護下將溫度加熱到180 190°C，然后慢慢收集40 420C的餾分，得到環(huán)戊二烯單體65g。在一裝有機械攪拌的500ml的四口瓶中，加入300mlTHF和20g金屬鈉，在氮氣保 護下滴加65g的環(huán)戊二烯單體，然后在室溫下攪拌反應10小時，反應結束后，過濾掉未反應 的固體，直接用于下一步反應。在另一裝有機械攪拌的500ml四口瓶中，加入第一步產物(72g，0. 33mol)再加入 150ml干燥過的THF，在-78°C下，滴加制備好的環(huán)戊二烯鈉，滴畢攪拌反應3小時。向反應 液中加入冰水150ml，緩慢升溫至15°C，向反應液中加入IOOml的正己烷攪拌幾分鐘后，將 反應液轉移到一分液漏斗中，分離出有機層，水層用200ml正己烷萃取。合并有機層，飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到油狀目標化合物63. 4g。3)(1α,4α,5α)-7,7-二氯-4-「二 甲基(1_ 萘基)硅烷 1 雙環(huán)并「3. 2. Ol 庚-2-烯-6-酮(XII)的制備在裝有機械攪拌器，500ml加液漏斗，溫度計和氮氣入口的IOOOml三口燒瓶中加 入以上反應的二烯(63. 4g，0. 25mol)和正己烷200ml，將該混合物冷卻至約-10°C，于5分 鐘內加入二氯乙酰氯(82ml，0. 5mol)。向此攪拌的混合物中于1小時內加入三乙胺119ml。 形成的混合物在0°C攪拌約3小時，然后在室溫下攪拌約10小時以完成反應。加入水200ml 使反應猝滅，在室溫下攪拌約30分鐘后，將溶液轉移至分液漏斗，分離出有機層，水層用正 己烷200ml萃取，合并的有機層用水250ml，碳酸氫鈉(5%，250ml)和水500ml洗滌。將合 并的濾液減壓濃縮。形成的深色油在高真空下干燥，得到目標化合物91. 5g。4)反-5-「二甲基(1-萘基)硅烷1-2-(羥甲基)-2-環(huán)戊烯-1-羧酸(XIII)的 制備在裝有機械攪拌器，250ml加液漏斗，溫度計和氮氣入口的500ml三口燒瓶中裝入 以上得到的化合物(91. 5g，0. 25mol)，叔丁醇108g，水150ml和三乙胺120g，將反應混合物 加熱回流3小時，冷卻至約10°C，于30分鐘內加入碳酸鉀30g。30分鐘后分批加入硼氫化 鈉(9.6g，0.25mol)。1小時后撤除冷卻浴，緩慢溫熱反應混合物。將反應混合物小心地用 水200ml猝滅，調節(jié)pH至約7. 0，形成的混合物用乙酸乙酯萃取，將有機層減壓濃縮。得到 外消旋目標化合物45g。在裝有機械攪拌器，加液漏斗，溫度計和氮氣入口的2升三口燒瓶中加入以上得 到的化合物45g，無水乙醇300ml和R，R-㈠-2-氨基-I- (4-硝基苯基)_1，3-丙二醇30g， 加熱至50°C。向反應液中加入目標化合物晶種，在40°C放置5小時，得到的晶體在布氏漏 斗上過濾，乙醇洗滌，干燥，得到目標化合物20g。5) (lR，5S)-5_「二甲基(1_萘基)硅烷1 (羥甲基)環(huán)戊烯羧酸甲酯 (II)的制備
22
向裝有機械攪拌器，加液漏斗和溫度計的1升三口燒瓶中裝入以上制得的化合物 (20g,0. 06mol)和甲醇100ml。將反應物冷卻至約0°C .在攪拌下向反應瓶中緩慢加入濃 硫酸Sg。加完酸后，將反應混合物在室溫下攪拌10小時以完成反應。反應完全后，將反應 混合物減壓濃縮除去大部分甲醇，殘余物用乙酸乙酯200ml和水200ml稀釋。分離出有機 層，水層用乙酸乙酯200ml萃取。合并有機相，用飽和碳酸鈉200ml，水200ml，飽和食鹽水 200ml洗滌，干燥后減壓濃縮，得到目標化合物16g。實施例2恩替卡韋的制備(lR,5S)-5_「二甲基(1_萘基)硅烷1_2-「(1_甲氧基甲基乙氧基)甲 基1-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(IIIa)的制備在氮氣氛下向一只裝有機械攪拌器和溫度計的500ml三口圓底燒瓶中加入化合 物5(16g，0. 05mol)，甲苯40ml。將形成的溶液在冰水浴中冷卻至約0°C，加入2-甲氧基丙 烯(70ml，0. 05mol)。在0°C下加入對甲苯磺酸吡啶鐺鹽0. 4g，形成的混合物在0°C下攪拌 10分鐘。撤除冷卻浴，將反應混合物在120°C攪拌1.5小時。待反應完全后，將反應混合物 冷卻至-78°C。加入氫化鋁鋰(2.0g，0.05mol)。30分鐘后撤除冷卻浴，室溫攪拌2小時，加 入氫氧化鈉2N溶液20ml。加完后室溫攪拌30分鐘，過濾。有機相濃縮得淺黃色油狀目標 化合物10g。(4S,5R)-4_「二甲基(1_萘基)硅烷]_5_「(苯基甲氧基)甲基1 環(huán)戊烯甲 醇(IV)的制備在氮氣氛下向裝有機械攪拌和溫度計的250ml三口圓底燒瓶中加入以上制得的 化合物(10g，0.026mol)和THF50ml。向溶液中加入氫化鈉(4g，0. 16mol)。加熱至60°C攪 拌一小時。再加入芐基溴(18ml，0. 03mol)和四丁基溴化銨5g。加熱至70°C攪拌6小時，冷 卻至室溫。加入DBU 30ml，50°C加熱攪拌5小時。冷卻至室溫，加水猝滅。乙酸乙酯200ml 萃取。有機層洗滌后減壓濃縮，得到棕色油狀目標化合物Sg。「lR-(la，2a，3f3，5a)]-3-「二 甲基(1_ 萘基)硅烷 1 _2_「(苯基甲氧基)甲 基1-6-氧雜雙環(huán)「3. 1. 01己烷-1-甲醇(V)的制備在氮氣氛下，向一只裝有機械攪拌器，溫度探頭和氮氣入口的500ml三口燒瓶中 加入分子篩20g和DCMlOOml。向混合物中依次加入DIPT2. 3g和異丙醇鈦2. 3ml。將反 應物在30°C攪拌20分鐘。加入DCM40ml中的以上制得的化合物(8g，0.02mol)。再加入 TBHP30ml。室溫攪拌5小時。亞硫酸鈉水溶液猝滅反應。飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水 洗滌。有機層減壓濃縮后得目標化合物8. 2g。riR~(l α，2 α，3 β，5 a ) ]「2_ 氨基 _6_ 苯基甲氧基 _9H_ 嘌呤 基 1_3_「二 甲基(1-萘基)硅烷1-1-羥基-2-「(苯基甲氧基)甲基1環(huán)戊烷甲醇(VII，X = BnO)的 制備向裝有機械攪拌器和溫度計的500ml三口燒瓶中加入2_氨基_6_芐氧基嘌呤 (4. 6g, 0. 019mol)，氫化鋰(0. 15g, 0. 019mol)和 DMF 15ml。60°C攪拌 2 小時。加入在 15mlDMF 中的以上制得化合物(8. 2g，0. 019mol)。將反應混合物在130°C攪拌反應10小時，冷卻至室 溫，乙酸乙酯200ml萃取。有機層分別用水200ml，檸檬酸水溶液200ml，飽和食鹽水200ml 洗滌，干燥后減壓濃縮，得到油狀目標化合物12g?！竘S_(la，3α，5β)1-2_ 氨基-9_「4_「二甲基(1_ 萘基)硅烷 1_2_ 亞甲
23某-3-「(苯某甲氧某)甲某1環(huán)戊某1-1,9-二氫-6H-卩票呤-6-酮(VIII)的制各向一只裝有機械攪拌，加液漏斗，溫度計，氮氣入口的四口燒瓶中，加入以上制得 的化合物(12g，0. 018mol)，對甲苯磺酸吡啶鐺鹽0. lg，DCM 20ml, DEMA 16ml?；旌衔镌?100°C下反應5小時。飽和碳酸氫鈉容液猝滅反應。乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。將 所得的油狀產物投入一只裝有機械攪拌，冷凝器，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入醋酐 10ml，加熱至120°C反應15小時。反應混合物冷卻至50°C加入甲醇50ml。再加入ION HCl 50ml，升溫至70V反應10小時。降溫至50°C，用ION氫氧化鈉溶液調pH約8，繼續(xù)攪拌5 小時，冷卻至室溫攪拌析晶。過濾，干燥得目標化合物7. Sg?！?S- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基 ,9~ 二氫 _9_「4_ 羥基 _3_ 羥甲基 _2_ 亞甲環(huán)戊 基1-6Η-嘌呤-6-酮(I)的制備向裝有機械攪拌，氮氣入口，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入以上制得的化合物 (7. 8g，0. 014mol)和三氟化硼乙酸絡合物12ml。升溫至120°C攪拌反應5小時，冷卻，甲醇 IOOml稀釋，用ION氫氧化鉀溶液調節(jié)pH至12，加熱至120°C，加入過氧化氫(30%，8. Og) 攪拌反應30小時，冷卻至室溫，加入亞硫酸鈉4. 5g猝滅反應。用濃鹽酸酸化至pH約0. 5， 50°C攪拌2小時。乙酸乙酯洗滌，水相用ION氫氧化鈉溶液中和至pH約7. 0，0°C攪拌10小 時結晶，過濾，干燥，得目標化合物2. 0g。(m.p. = 233 236°C，[a]D22 =+34° )1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 2· 05 2· 10 (m，1H) ；2· 2 2· 3 (m，1Η) ；2.52(s，2H)； 3. 55(t，2H) ；4.22 (s，1H) ；4. 60 (s, 1H) ；4. 88(s，lH) ；5. 13(s，lH) ；5. 36 5. 45 (m, 1H)； 6.45(s，2H) ；7.71 (s，1H) ； 10. 64 (s, 1H)實施例3恩替卡韋的制備「lR-(la，2α，3β，5a)l-3-「二甲基(1_ 萘基)硅烷 1_6_ 氧雜雙環(huán)「3. 1.01 己 烷-1，2-二甲醇(V')的制備在氮氣氛下，向一只裝有機械攪拌器，溫度探頭和氮氣入口的500ml三口燒瓶中 加入分子篩20g和DCMlOOml。向混合物中依次加入DIPT2. 3g和異丙醇鈦2. 3ml。將反應 物在30°C攪拌20分鐘。加入DCM40ml中的化合物(II) (10g，0. 03mol)。再加入TBHP30ml。 室溫攪拌5小時。亞硫酸鈉水溶液猝滅反應。飽和碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌。有機 層減壓濃縮后得粗品油狀物(10g，0.028mol)。在氮氣氛下向裝有機械攪拌器，溫度探頭和 氮氣入口的500ml三口燒瓶中加入剛得到的環(huán)氧化物IOg和異丙醇75ml。將形成的溶液 在冰浴中冷卻至0°C，向其中分批加入固體硼氫化鈉(1.06g，0. 028mol)。加完后撤除水浴， 將反應混合物攪拌16小時完成反應。反應完全后，加入飽和氯化銨溶液粹滅。乙酸乙酯萃 取，有機層分別用水，飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮得到目標化合物8. 2g。riR~(l α，2β，3a，4 β ) 1 「2_ 氨基 _6_ 苯基甲氧基 _9H_ 嘌呤 基 1_4_「二 甲基(1-萘基)硅烷1-2-羥基-2，3-環(huán)戊烷二甲醇(VII’，X = BnO)的制備向裝有機械攪拌器和溫度計的500ml三口燒瓶中加入2_氨基_6_芐氧基嘌呤 (6g，0. 025mol)，氫化鋰(0. 2g，0. 025mol)和 DMF15ml。60°C攪拌 2 小時。加入在 15mlDMF 中的化合物6’ (8. 2g，0. 025mol)。將反應混合物在130°C攪拌反應10小時，冷卻至室溫，乙 酸乙酯萃取。有機層分別用水，檸檬酸水溶液，飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮，得到油狀 目標化合物11. 3g?！竘S_(la，3α，4β)1-2_氨基-9_「4-「二甲基(1_ 萘基)硅烷 1 羥甲基 亞甲某環(huán)戊某1-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮(ΥΙΙΓ)的制各向一只裝有機械攪拌，加液漏斗，溫度計，氮氣入口的四口燒瓶中，加入以上制得 的化合物(11. 3g，0. 02mol)對甲苯磺酸吡啶鐺鹽0. lg，DCM20ml，DEMA16ml?；旌衔镌?00°C 下反應5小時。飽和碳酸氫鈉容液猝滅反應。乙酸乙酯萃取。有機層減壓濃縮。將所得的 油狀產物投入一只裝有機械攪拌，冷凝器，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入醋酐10ml，加 熱至120°C反應15小時。反應混合物冷卻至50°C加入甲醇50ml。再加入ION HCl 50ml, 升溫至70°C反應10小時。降溫至50°C，用ION氫氧化鈉溶液調pH約8，繼續(xù)攪拌5小時， 冷卻至室溫攪拌析晶。過濾，干燥得目標化合物6. 2g?！窱S- (1 α , 3 α , 4 β ) 1 -2-氨基 ,9~ 二氫 「4_ 羥基 羥甲基 _2_ 亞甲基環(huán)戊 基1-6Η-嘌呤-6-酮(I)的制備向裝有機械攪拌，氮氣入口，溫度計的250ml三口燒瓶中，加入以上制得的化合物 (6. 2g，0. 014mol)和三氟化硼乙酸絡合物12ml。升溫至120°C攪拌反應5小時，冷卻，甲醇 IOOml稀釋，用ION氫氧化鉀溶液調節(jié)pH至12，加熱至120°C，加入過氧化氫(30%，8. Og) 攪拌反應30小時，冷卻至室溫，加入亞硫酸鈉4. 5g猝滅反應。用濃鹽酸酸化至pH約0. 5， 50°C攪拌2小時。乙酸乙酯洗滌，水相用ION氫氧化鈉溶液中和至pH約7. 0，0°C攪拌10小 時結晶，過濾，干燥，得目標化合物1.9g。(m.p. = 233 236°C，[a]D22 =+34° )1H 匪R(400MHz，DMS0-d6) δ 2· 05 2· 10 (m，1H) ；2· 2 2· 3 (m，1Η) ；2.52(s，2H)； 3.55(t，2H) ；4.22 (s，1H) ；4. 60 (s, 1H) ；4. 88 (s, 1H) ；5.13(s，lH) ；5. 36 5. 45 (m, 1H)； 6.45(s，2H) ；7.71 (s，1H) ； 10. 64 (s, 1H)上述實例只為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人是 能夠了解本發(fā)明的內容并據以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據本發(fā)明精 神實質所做的等效變換或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。
權利要求
一種制備式(I)的化合物的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)使用第一羥基保護基對式(II)的化合物進行羥基保護后與氫化物反應生成式(III)的化合物；(2)使用第二羥基保護基對式(III)的化合物進行羥基保護后脫除第一羥基保護基，得到式(IV)的化合物；(3)使式(IV)的化合物發(fā)生非對映選擇性環(huán)氧化反應生成式(V)的化合物；(4)式(V)的化合物與式(VI)的化合物在極性非質子溶劑中反應，得到式(VII)的化合物；(5)使式(VII)的化合物經縮合、脫硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步驟化合物通式中，R1選自萘基或任選取代的萘基；R2選自C1 C4的烷基或芐基P、P’均為羥基保護基，P選自2 甲氧基丙基或對甲氧基芐等，P’能耐受脫除P羥基保護基；X選自Cl、Br、I或芐氧基。FSA00000179880300011.tif,FSA00000179880300012.tif,FSA00000179880300013.tif,FSA00000179880300014.tif,FSA00000179880300015.tif,FSA00000179880300021.tif,FSA00000179880300022.tif
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于當X為芐氧基時，所述方法中步驟(5)包括 以下步驟(i)式(VII)的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應，然后在酸性條件下水解生成 式(VIII)的化合物； (ii)式(VIII)的化合物與三氟化硼-乙酸絡合物經脫硅基、氧化形成式(I)的化合物。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于當X為Cl、Br、I時，所述方法中步驟(5) 包括以下步驟(a)式(VII)的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應，然后在酸性條件下水解生成 式(IX)的化合物；分。。, (b)式(IX)的化合物與三氟化硼-乙酸絡合物經脫硅基、氧化后水解形成式(I)的化 合物。
4.根據權利要求2或3所述的方法，其特征在于所述的酸催化劑選用4-甲苯磺酸吡啶仝公 翔ο
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(4)還包括使式(VI)的化合物生成式(VI)的化合物的堿金屬鹽，所述式(V)的化合物與以堿金屬鹽形式的式(VI)的化合 物反應生成式(VII)的化合物的步驟。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述式(II)的化合物通過以下方法制備 (Kl)使式(X)的化合物 與環(huán)戊二烯基金屬反應生成式(XI)的化合物； (K2)式(XI)的化合物與鹵代乙酰鹵在堿性條件下發(fā)生加成反應生成式(XII)的化合 (K3)式(XII)的化合物經開環(huán)反應后還原生成式(XIII)的化合物； (K4)式(XIH)的化合物與手性胺拆分后在酸性溶液中形成式(II)的化合物； 以上各式中Y選自選自F、Cl或Br ；，R1選自萘基或任選取代的萘基； R2選自C1-C4的烷基或芐基；Z為鹵素，選自F、Cl、Br、I。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟(3)中非對應選擇性環(huán)氧化的氧 化劑選自是叔丁基過氧化氫或者α，α-二甲基芐基過氧化氫。
8.一種制備式(I)的化合物的方法， 其特征在于所述方法包括以下步驟 1)使式(II)的化合物 (II);進行非對映選擇性環(huán)氧化反應后對酯基進行還原，得到式(V’)的化合物； 2)式(V’ )的化合物與式(VI)的化合物 (VI)在極性非質子溶劑中反應，得到式(VII’)的化合物； (VII')3)使式(VII)的化合物經縮合、脫硅基、氧化生成式(I)的化合物； 上述各步驟化合物通式中，R1選自萘基或任選取代的萘基；R2選自C1-C4的烷基或芐 基；P、P’均為羥基保護基，P選自2-甲氧基丙基或對甲氧基芐基，P’能耐受脫除P羥基保 護基；X選自Cl、Br、I或芐氧基。
9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于當X為芐氧基時，所述方法中步驟3)包括 以下步驟(i’ )式(VII’ )的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應，然后在酸性條件下水解生 成式(VIII’)的化合物； (VIII，)(ii’)式(VIII)的化合物與三氟化硼-乙酸絡合物經脫硅基、氧化形成式(I)的化合物。
10.根據權利要求8所述的方法，其特征在于當X為Cl、Br、I時，所述方法中步驟3) 包括以下步驟(a’ )式(VII’ )的化合物在酸催化劑存在下發(fā)生縮合反應生成式(IX’ )的化合物 (b，)式(IX，)的化合物與 化合物。 氟化硼-乙酸絡合物經脫硅基、氧化后水解形成式(I)的
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備式(I)的化合物的方法，，其特征在于所述方法包括以下步驟(1)使用第一羥基保護基對式(II)的化合物進行羥基保護后與氫化物反應生成式(III)的化合物；(2)使用第二羥基保護基對式(III)的化合物進行羥基保護后脫除第一羥基保護基，得到式(IV)的化合物；(3)使式(IV)的化合物發(fā)生非對應選擇性環(huán)氧化反應生成式(V)的化合物；(4)式(V)的化合物與式(VI)的化合物在極性非質子溶劑中反應，得到式(VII)的化合物；(5)使式(VII)的化合物經縮合、脫硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步驟化合物通式中，R1選自萘基或任選取代的萘基；R2選自C1-C4的烷基或芐基；P選自2-甲氧基丙基或對甲氧基芐基等羥基保護基，P’為能耐受脫除P的羥基保護基，如芐基；X選自Cl、Br、I或芐氧基。
文檔編號C07D473/18GK101891741SQ20101022196
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月6日 優(yōu)先權日2010年7月6日
發(fā)明者方洋, 李晨曦, 殷飛 申請人:蘇州漢德森醫(yī)藥科技有限公司