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      一種制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法

      文檔序號(hào):3486371閱讀:853來源:國(guó)知局
      專利名稱:一種制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及-
      -種制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法。
      背景技術(shù)
      3-氰基苯甲酸甲酯是一種重要的有機(jī)合成中間體。廣泛應(yīng)用于制備心血管類藥物 (XR-9051,英國(guó)Xenova公司)、抗生素、鎮(zhèn)痛藥以及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)類藥物等(CN1316416A), 也是合成液晶材料的重要原料。現(xiàn)有的3-氰基苯甲酸甲酯化合物的合成方法主要有以下幾種方法一利用3-氰基苯甲酸作為原料,甲醇作為酯化試劑,通過不同的途徑,反應(yīng) 合成3-氰基苯甲酸甲酯。如利用草酰氯將3-氰基苯甲酸酰化,再與甲醇酯化得到3-氰基苯甲酸甲酯 (W02005020899, W02005021500)。利用氯化亞砜將3-氰基苯甲酸酰化,再與甲醇酯化得 到3-氰基苯甲酸甲酯(《生物有機(jī)化學(xué)》,11 (19) ,4189-4206 ;2003)。利用無水碳酸鉀 與3-氰基苯甲酸反應(yīng)生成3-氰基苯甲酸鉀,再與碘甲烷反應(yīng)生成3-氰基苯甲酸甲酯 (W02006044503)。
      NC v COOHNCT ▽ "COOMe該方法有以下缺陷使用草酰氯、氯化亞砜,因而三廢多;反應(yīng)中的原料碘甲烷難 以得到,因而成本較高;原料3-氰基苯甲酸與3-氰基苯甲酸甲酯難以分離,會(huì)影響產(chǎn)品 3-氰基苯甲酸甲酯的含量,故工業(yè)化生產(chǎn)的意義不大。方法二 利用3-鹵代苯甲酸甲酯作為原料,氰化物作為取代試劑,通過不同途徑 合成3-氰基苯甲酸甲酯。如利用3-氯代苯甲酸甲酯與氰化鋅在(Ph2P)2-ferrOCene作為催化劑的條件下, 合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面體通訊》,2005,46(11) :1815-1818)。利用3-溴代苯甲酸 甲酯與氰化亞銅在DMF作為溶劑的條件下,合成3-氰基苯甲酸甲酯(《四面體通訊》,2000, 41 (18) :3271-3273)。利用3-溴代苯甲酸甲酯與氰化鉀在DMF作為溶劑,Pd(PPh3)4作催化 劑的條件下,合成3-氰基苯甲酸甲酯(《捷克斯洛伐克化學(xué)通訊》,1983,48 (6) 1765-73) 0 利用3-氯代苯甲酸甲酯與氰化鉀在DMF作為溶劑,Pd(PPh3)4作催化劑的條件下,合成3-氰 基苯甲酸甲酯(《有機(jī)化學(xué)雜志》,1979,44(24) :4443_4)。
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      該方法由于使用了劇毒氰化物(如氰化鉀、氰化鋅、氰化亞銅)作為氰化試劑,三 廢難以處理,因而工業(yè)化也比較困難。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的是針對(duì)上述現(xiàn)狀,旨在提供一種能滿足工業(yè)化生產(chǎn)要求,產(chǎn)品的收 率和純度高,環(huán)境污染小、成本低的制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法。本發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)方式為,一種制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法,反應(yīng)分兩 步進(jìn)行第一步,3-氯甲基苯甲酸甲酯,含N化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑在弱堿性溶液中,在 100°C -110°C回流1-18小時(shí),發(fā)生親核取代反應(yīng)生成西弗鹽,然后在100-110°C的酸中回流 水解l_18h,生成3-醛基苯甲酸甲酯,用不溶于水的極性有機(jī)溶劑萃取分層,萃取的有機(jī)相 依次用水洗滌直到中性,有機(jī)相干燥后常壓蒸出溶劑,再減壓蒸餾收集餾份,得到3-醛基 苯甲酸甲酯純品,所述相轉(zhuǎn)移催化劑是指含N鐺鹽類、冠醚、PEG類,如十六烷基三甲基溴化銨, 卩£6-400,18-冠醚-6,4-(二甲氨基)巧-(2-乙基)己基吡啶(鐺)鹽,所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸銨類,所述酸是指含工業(yè)鹽酸、工業(yè)硫酸、工業(yè)磷酸或工業(yè)硝酸類,所述不溶于水的極性有機(jī)溶劑指的是1,2-二氯乙烷,第二步,3-醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業(yè)甲酸在100°C -110°C回流反應(yīng)l_18h,通 過固體離子交換器除去甲酸中的水,用不溶于水的極性有機(jī)溶劑萃取分層,萃取的有機(jī)相 依次用水洗滌直到中性,有機(jī)相干燥后常壓蒸出溶劑,再減壓蒸餾收集餾份,得3-氰基苯 甲酸甲酯純品,所述不溶于水的極性有機(jī)溶劑指的是1,2- 二氯乙烷,具體反應(yīng)式為 本發(fā)明采用含3-氯甲基苯甲酸甲酯先與含N化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑在弱堿性溶 液中發(fā)生親核取代反應(yīng)生成西弗鹽,然后在受熱的酸中水解,生成醛基苯甲酸甲酯;醛基苯 甲酸甲酯再與羥胺類物質(zhì)反應(yīng)脫水生成氰基苯甲酸甲酯,其工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低,反應(yīng)條 件溫和,三廢少,環(huán)境污染小,產(chǎn)品的收率和純度高。采用本發(fā)明,總收率可達(dá)到80%以上, 3-氰基苯甲酸甲酯的含量可達(dá)到98%,,產(chǎn)品質(zhì)量高,適于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
      具體實(shí)施例方式本發(fā)明的反應(yīng)分兩步進(jìn)行第一步,3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑在堿性溶液中,在 100-110°c回流1-18小時(shí),發(fā)生親核取代反應(yīng)生成西弗鹽,然后在100-110°c的酸中回流水解l_18h,生成3-醛基苯甲酸甲酯,用不溶于水的極性有機(jī)溶劑萃取分層,萃取的有機(jī)相依 次用水洗滌直到中性,有機(jī)相干燥后常壓蒸出溶劑,再減壓蒸餾收集餾份,得3-醛基苯甲 酸甲酯純品。第二步,3-醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業(yè)甲酸在100°C -110°C回流反應(yīng)l_18h,通 過固體離子交換器除去甲酸中的水,用不溶于水的極性有機(jī)溶劑萃取分層,萃取的有機(jī)相 依次用水洗滌直到中性,有機(jī)相干燥后常壓蒸出溶劑,粗品經(jīng)減壓精餾或重結(jié)晶,得3-氰 基苯甲酸甲酯純品。下面以具體實(shí)施例詳述本發(fā)明實(shí)施例1、將2. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯,5Kmol的六次甲基四胺,1500Kg的 水,5Kg的PEG-400加入30001的搪瓷反應(yīng)釜中,升溫加速攪拌,當(dāng)料溫達(dá)到70_80°C時(shí),固 體全溶。當(dāng)升溫到100-110°C回流10小時(shí)。當(dāng)料溫降到80°C時(shí),滴加660升的50%硝酸, 回流2小時(shí)。反應(yīng)畢,降溫到室溫。向反應(yīng)釜中,加入500kg水,加入100升1,2_ 二氯乙烷,攪拌30分鐘,靜置分層。
      萃取的有機(jī)相用100升1,2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次,靜置分層。合并有機(jī)層。有機(jī)層用 150升水,靜置,分出下層有機(jī)層,去掉上層水層。有機(jī)層多次洗滌至中性。有機(jī)層常壓蒸餾,回收1,2- 二氯乙烷。冷卻,結(jié)晶,抽濾,得微黃色粉末狀3-醛基 苯甲酸甲酯結(jié)晶,含量98%以上。在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器和固體離子交換器的1000升反應(yīng)釜中, 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯,1.06Kmol鹽酸羥胺,500升工業(yè)甲酸。開動(dòng)攪拌,加熱, 當(dāng)反應(yīng)液溫度升至約95°C時(shí),反應(yīng)物全部溶解,110°C時(shí)開始沸騰回流,經(jīng)固體離子交換器 除去甲酸中的水份。經(jīng)GC分析表明,回流18h后,3-醛基苯甲酸甲酯基本轉(zhuǎn)化完全。開始 升溫蒸出溶劑,至幾乎全部蒸出,結(jié)束反應(yīng)。余液冷卻后,再加入300L水,500升1,2- 二氯 乙烷,分三次加入無水碳酸鈉粉末,調(diào)節(jié)PH值為9-10。攪拌,靜置分層。分出下層有機(jī)層, 去掉上層水層。水層再用50升1,2-二氯乙烷攪拌萃取一次,靜置分層。合并有機(jī)層。有 機(jī)層再加入150升水,萃取一次,靜置,分出有機(jī)層,去掉水層。有機(jī)層多次洗滌至中性。有機(jī)層先常壓蒸餾,回收1,2- 二氯乙烷。冷卻,結(jié)晶,抽濾,得微黃色砂狀3-氰基 苯甲酸甲酯結(jié)晶。實(shí)施例2、將1. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯,3Kmol的碳酸銨,2000Kg的水,3Kg 的十六烷基三甲基溴化銨加入30001的搪瓷反應(yīng)釜中,升溫加速攪拌,當(dāng)料溫達(dá)到70-80°C 時(shí),固體全溶。當(dāng)升溫到100-110°C回流16小時(shí)。當(dāng)料溫降到80°C時(shí),滴加500升的30% 濃鹽酸,回流1小時(shí)。反應(yīng)畢,降溫到室溫。向反應(yīng)釜中加入300升1,2_ 二氯乙烷,攪拌30分鐘,靜置分層。下層(有機(jī)層) 含產(chǎn)品留用。再用100升1,2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次,靜置分層。合并有機(jī)層。有機(jī)層用 150升水,靜置,分出有機(jī)層。有機(jī)層多次洗滌至中性。有機(jī)層常壓蒸餾,回收1,2- 二氯乙烷。冷卻,結(jié)晶,抽濾,得微黃色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯結(jié)晶,含量98%以上。在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器和固體離子交換器的1500升反應(yīng)釜中, 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯,1.2Kmol鹽酸羥胺,500升工業(yè)甲酸。開動(dòng)攪拌,加熱, 當(dāng)反應(yīng)液溫度升至約95°C時(shí),反應(yīng)物全部溶解,110°C時(shí)開始沸騰回流,經(jīng)固體離子交換器除去甲酸中的水份。經(jīng)GC分析表明,回流3h后,3-醛基苯甲酸甲酯基本轉(zhuǎn)化完全。開始升 溫蒸出溶劑,至幾乎全部蒸出,結(jié)束反應(yīng)。余液冷卻后,再加入300L水,500升1,2- 二氯乙 烷,分次加入無水碳酸鈉粉末,調(diào)節(jié)PH值為9-10。攪拌,靜置分層。分出下層有機(jī)層,去掉 上層水層。水層再用50升1,2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次,靜置分層。合并有機(jī)層。有機(jī)層 再加入150升水,萃取一次,靜置,分出有機(jī)層,去掉水層。有機(jī)層多次洗滌至中性。有機(jī)層先常壓蒸餾,回收1,2-二氯乙烷。減壓精餾,收集142-150°C /0. 667kPa餾 份,冷卻即為白色3-氰基苯甲酸甲酯產(chǎn)品。實(shí)施例3、將0. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯,3Kmol的尿素,1500Kg的水,0. 5Kg 的18-冠醚-6加入30001的搪瓷反應(yīng)釜中,升溫加速攪拌,當(dāng)料溫達(dá)到70-80°C時(shí),固體全 溶。當(dāng)升溫到100-110°C回流12小時(shí)。當(dāng)料溫降到80°C時(shí),滴加330升的98%濃硫酸,回 流1小時(shí)。反應(yīng)畢,降溫到室溫。向3000升的四口反應(yīng)瓶中,再加入500kg水,攪拌后,加入100升1,2_ 二氯乙烷,
      攪拌30分鐘,靜置分層。分出有機(jī)層。再用100升1,2_二氯乙烷攪拌萃取一次,靜置分層。 合并有機(jī)層。有機(jī)層用150升水,靜置,分出有機(jī)層,去掉水層。有機(jī)層多次洗滌至中性。有機(jī)層常壓蒸餾,回收1,2- 二氯乙烷。冷卻,結(jié)晶,抽濾,得微黃色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯結(jié)晶,含量98%以上。在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的1000升反應(yīng)釜中,依次加人 lKmol3-醛基苯甲酸甲酯,1. lKmol鹽酸羥胺,500升工業(yè)甲酸。開動(dòng)攪拌,加熱,當(dāng)反應(yīng)液 溫度升至約95°C時(shí),反應(yīng)物全部溶解,110°C時(shí)開始沸騰回流。經(jīng)GC分析表明,回流3h后, 3-醛基苯甲酸甲酯基本轉(zhuǎn)化完全。開始升溫蒸出溶劑,至幾乎全部蒸出,結(jié)束反應(yīng)。余液冷 卻后,再加入300L水,500升1,2- 二氯乙烷,分次加入無水碳酸鈉粉末,調(diào)節(jié)pH值為9_10。 攪拌,靜置分層。分出下層有機(jī)層,去掉上層水層。水層再用50升1,2-二氯乙烷攪拌萃取 一次,靜置分層。合并有機(jī)層。有機(jī)層再加入150升水,萃取一次,靜置,分出有機(jī)層,去掉 水層。有機(jī)層先常壓蒸餾,回收1,2- 二氯乙烷。冷卻,結(jié)晶,抽濾,得微黃色砂狀3-氰基 苯甲酸甲酯結(jié)晶。實(shí)施例4、將1. 5Kmol的3_氯甲基苯甲酸甲酯,3Kmol的六次甲基四胺,2000Kg的 水,2Kg的4-( 二甲氨基)-N-(2-乙基)己基吡啶(鐺)鹽加入30001的搪瓷反應(yīng)釜中,升 溫加速攪拌,當(dāng)料溫達(dá)到70-80°C時(shí),固體全溶。當(dāng)升溫到100-110°C回流18小時(shí)。當(dāng)料溫 降到80°C時(shí),滴加100升的80%磷酸,回流1小時(shí)。反應(yīng)畢,降溫到室溫。向反應(yīng)釜中加入300升1,2_ 二氯乙烷,攪拌30分鐘,靜置分層。下層(有機(jī)層) 含產(chǎn)品留用。再用100升1,2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次,靜置分層。合并有機(jī)層。有機(jī)層用 150升水,靜置,分出有機(jī)層。有機(jī)層多次洗滌至中性。有機(jī)層常壓蒸餾,回收1,2- 二氯乙烷。冷卻,結(jié)晶,抽濾,得微黃色粉末3-醛基苯 甲酸甲酯結(jié)晶。在裝有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器和固體離子交換器的1500升反應(yīng)釜中, 依次加人lKmol 3-醛基苯甲酸甲酯,1.5Kmol鹽酸羥胺,500升工業(yè)甲酸。開動(dòng)攪拌,加熱, 當(dāng)反應(yīng)液溫度升至約95°C時(shí),反應(yīng)物全部溶解,110°C時(shí)開始沸騰回流,經(jīng)固體離子交換器 除去甲酸中的水份。經(jīng)GC分析表明,回流3h后,3-醛基苯甲酸甲酯基本轉(zhuǎn)化完全。開始升
      6溫蒸出溶劑,至幾乎全部蒸出,結(jié)束反應(yīng)。余液冷卻后,再加入300L水,500升1,2- 二氯乙 烷,分次加入無水碳酸鈉粉末,調(diào)節(jié)PH值為9-10。攪拌,靜置分層。下層(有機(jī)層)含產(chǎn)品 留用,上層(水層)再用50升1,2_ 二氯乙烷攪拌萃取一次,靜置分層。合并有機(jī)層。有機(jī) 層再加入150升水,萃取一次,靜置,分出有機(jī)層,去掉水層。 有機(jī)層先常壓蒸餾,回收1,2- 二氯乙烷。減壓精餾,收集112-120°C /0. 99kPa餾 份,冷卻即為白色3-氰基苯甲酸甲酯產(chǎn)品。
      權(quán)利要求
      一種制備3 氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法,其特征在于反應(yīng)分兩步第一步,3 氯甲基苯甲酸甲酯,含N化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑在弱堿性溶液中,在100 110℃回流1 18小時(shí),發(fā)生親核取代反應(yīng)生成西弗鹽,然后在100 110℃的酸中回流水解1 18h,生成3 醛基苯甲酸甲酯,用不溶于水的極性有機(jī)溶劑萃取分層,萃取的有機(jī)相依次用水洗滌直到中性,有機(jī)相干燥后常壓蒸出溶劑,再減壓蒸餾收集餾份,得到3 醛基苯甲酸甲酯純品,所述相轉(zhuǎn)移催化劑是指含N鎓鹽類、冠醚、PEG類,如十六烷基三甲基溴化銨,PEG 400,18 冠醚 6或4 (二甲氨基) N (2 乙基)己基吡啶(鎓)鹽,所述含N化合物是指六次甲基四胺、氨水、尿素或碳酸銨類,所述酸是指含工業(yè)鹽酸、工業(yè)硫酸、工業(yè)磷酸或工業(yè)硝酸類,所述不溶于水的極性有機(jī)溶劑指的是1,2 二氯乙烷,第二步,3 醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業(yè)甲酸在100℃ 110℃回流反應(yīng)1 18h,通過固體離子交換器除去甲酸中的水,用不溶于水的極性有機(jī)溶劑萃取分層,萃取的有機(jī)相依次用水洗滌直到中性,有機(jī)相干燥后常壓蒸出溶劑,再減壓蒸餾收集餾份,得3 氰基苯甲酸甲酯純品,所述不溶于水的極性有機(jī)溶劑指的是1,2 二氯乙烷,具體反應(yīng)式為FSA00000184398600011.tif
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法,其特征在于 100-110°C回流10小時(shí)后,料溫降到80°C時(shí),滴加98%硫酸,回流2小時(shí),反應(yīng)畢,降溫到 室溫,再加入水和/或1,2- 二氯乙烷,攪拌,靜置分層,有機(jī)相用1,2- 二氯乙烷攪拌萃取, 靜置分層,合并有機(jī)層,用水,攪拌,靜置,分出下層有機(jī)層,去掉水層,有機(jī)層多次洗滌至中 性。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法,其特征在于經(jīng) 固體離子交換器除去甲酸中的水份,升溫蒸出溶劑,余液冷卻后,再加水、1,2- 二氯乙烷,分 三次加入無水碳酸鈉粉末,調(diào)節(jié)PH值為9-10,攪拌,靜置分層。分出下層有機(jī)層,去掉上層 水層,水層再用1,2- 二氯乙烷攪拌萃取,靜置分層,合并有機(jī)層,有機(jī)層再加入水,萃取,靜 置,分出有機(jī)層,去掉水層,經(jīng)多次洗滌至中性。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種制備3-氰基苯甲酸甲酯的新生產(chǎn)方法。反應(yīng)分兩步第一步,原料3-氯甲基苯甲酸甲酯、含N化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑在堿性溶液中發(fā)生親核取代反應(yīng)生成西弗鹽,然后在受熱的酸中水解,生成3-醛基苯甲酸甲酯純品,經(jīng)后處理過程得到3-醛基苯甲酸甲酯。第二步,3-醛基苯甲酸甲酯與羥胺、工業(yè)甲酸回流反應(yīng),通過固體離子交換技術(shù)分離反應(yīng)過程中生成的水,粗品經(jīng)結(jié)晶或精餾過程得到3-氰基苯甲酸甲酯純品。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單,生產(chǎn)成本低、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品的收率和純度高,環(huán)境污染小。采用本發(fā)明,總收率可達(dá)到80%以上,3-氰基苯甲酸甲酯的含量可達(dá)到98%,產(chǎn)品質(zhì)量高,適于工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
      文檔編號(hào)C07C253/00GK101891649SQ201010222868
      公開日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
      發(fā)明者徐保明, 徐陽(yáng), 胡曉彬, 陳坤, 陳鋰 申請(qǐng)人:荊州市騰飛化工有限公司
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