專(zhuān)利名稱(chēng)：亞胺培南一水合物結(jié)晶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種具有超低溶劑殘留的亞胺培南 一水合物結(jié)晶的精制方法。
背景技術(shù)：
亞胺培南(imipenem)為Merck公司研制的碳青霉烯類(lèi)超廣譜β -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生 素，其與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑西司它丁鈉(cilastatin sodium)的復(fù)合制劑(商品名泰 能)是第一種上市的碳青霉烯類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。亞胺培南一水合物結(jié)晶(式I)是亞胺培南較為穩(wěn)定的存在方式，其精制方法已有 報(bào)道。 US4194047、US4260543、US4292436等美國(guó)專(zhuān)利均是將亞胺培南粗品或者含有亞 胺培南的溶液進(jìn)行柱層析純化后凍干，從而獲得無(wú)定形亞胺培南、或者隨后再進(jìn)行結(jié)晶來(lái) 得到亞胺培南一水合物。后來(lái)，Crocker和Connolly等還報(bào)道了通過(guò)改變凍干參數(shù)來(lái)以 凍干方式直接得到高結(jié)晶度的亞胺培南一水合物的方法(J. Pharm. Sci.，1995，84，226 ； J. Pharm. Sci.，1996，85，174)。中國(guó)專(zhuān)利 CN02813120、CN02826008 中公開(kāi)了用加入有機(jī)溶 劑結(jié)晶方法直接獲得亞胺培南一水合物結(jié)晶的方法，其特點(diǎn)在于不經(jīng)過(guò)柱層析、凍干等繁 瑣耗能的方式。以上已報(bào)道的有關(guān)亞胺培南一水合物結(jié)晶的制備方法均未涉及降低溶劑殘留的 問(wèn)題，而溶劑殘留的控制是一項(xiàng)必須關(guān)注的指標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)單有效、易于控制的制備亞胺培南一水合物結(jié)晶的方 法，所得產(chǎn)品具有超低的溶劑殘留。本發(fā)明不使用繁瑣耗能的凍干以及昂貴費(fèi)時(shí)的柱色譜提純工藝。因此，本發(fā)明可 以滿足制造亞胺培南的方法要求，便于在工業(yè)規(guī)模上操作。為了實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案一種制備亞胺培南一水合物結(jié)晶的方法，包括步驟1)將亞胺培南粗品溶解在水中，得溶液I ；2)將溶液I經(jīng)活性炭處理后，過(guò)濾，得濾液II ；3)將濾液II析晶，過(guò)濾，得濾液III和亞胺培南一水合物結(jié)晶。
COOH HN
飛H. H2O
3
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的制備方法包括下述步驟1)將亞胺培南粗品溶解在溫度為30°C -70°C的水中，得溶液I ；2)將活性炭加入溶液I，在5°C -30°C下過(guò)濾，得濾液II ；3)將濾液II在0°C -10°C下析晶，過(guò)濾，得濾液III和亞胺培南一水合物結(jié)晶。其中，步驟1)中，亞胺培南粗品可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中的任何方法制備。水的溫度 優(yōu)選為40-55°C。亞胺培南粗品與水的重量/體積比(g/ml)為20-65。步驟2)中，溶液I經(jīng)活性炭處理后，優(yōu)選在5°C -10°C下過(guò)濾。步驟3)中，濾液II可以是在(TC-ICTC下攪拌析晶，優(yōu)選2°C-5°C下攪拌析晶，攪 拌時(shí)間優(yōu)選為4小時(shí)。可選擇地，在析晶過(guò)程中添加或不添加晶種。本發(fā)明的上述方法，進(jìn)一步包括將有機(jī)溶劑加入所述濾液III中，回收得到亞胺 培南一水合物的步驟。所述有機(jī)溶劑包括但不限于低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，酮類(lèi)，如丙酮和 甲基乙基酮；或其混合物?；厥詹襟E優(yōu)選是在0°c -10°c下進(jìn)行。應(yīng)理解的是，本發(fā)明每克亞胺培南粗品使用約20ml_65ml水足以實(shí)現(xiàn)有效的提 純，而無(wú)須任何用于分離產(chǎn)物的濃縮和除水過(guò)程；將亞胺培南粗品在溫水中溶解，經(jīng)活性炭 處理后隨即冷卻到低溫，可以防止出現(xiàn)產(chǎn)品的任何降解；活性炭可用于吸附雜質(zhì)，部分不溶 雜質(zhì)可以和活性炭一起過(guò)濾掉。本發(fā)明的方法不使用成本高的凍干技術(shù)以及昂貴又費(fèi)時(shí)的疏水性樹(shù)脂柱色譜提 純工藝，所得亞胺培南一水合物結(jié)晶有高的純度和超低的溶劑殘留，滿足了制備亞胺培南 的方法要求。整個(gè)過(guò)程簡(jiǎn)單易行，原料損耗很少，適合在工業(yè)規(guī)模上操作。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例中使用的材料除非特別說(shuō)明其來(lái)源均為商業(yè)購(gòu)買(mǎi)，亞胺培南粗品可按 照已報(bào)道的任一種制備方法進(jìn)行合成，例如CN02812546。實(shí)施例1在氮?dú)夥諊?，將蒸餾水(200ml)加熱至40°C。將所述亞胺培南粗品(5. 0g， 含量約92% )加入蒸餾水中，在40-45°C下攪拌2分鐘，加入活性炭lg，然后迅速冷卻至 5°C-10°C，過(guò)濾除去活性炭，濾液降溫至10°C，加入少量晶種，較快速度攪拌4小時(shí)，保持溫 度在2-5°C，過(guò)濾，得亞胺培南一水合物結(jié)晶2. 5g，外標(biāo)含量98. 2%，各種有機(jī)溶劑殘留低 于 0. 5%0。母液中加入200ml丙酮，保持2_5°C攪拌1小時(shí)后開(kāi)始滴加IOOml丙酮，30分鐘滴 完，保持該溫度攪拌2小時(shí)后過(guò)濾，得回收亞胺培南一水合物1. 5g。實(shí)施例2在氮?dú)夥諊?，將蒸餾水(250ml)加熱至30°C。將所述亞胺培南粗品(5. 0g，含量 約92% )加入蒸餾水中，在30°C下攪拌2分鐘，加入活性炭lg，然后迅速冷卻至5°C -10°C, 過(guò)濾除去活性炭，濾液降溫至5°C，快速攪拌4小時(shí)，保持溫度在2-5°C，過(guò)濾，得亞胺培南一 水合物結(jié)晶2. lg，外標(biāo)含量98. 5%，各種有機(jī)溶劑殘留低于0. 5%。。母液中加入250ml丙酮，保持2_5°C攪拌1小時(shí)后開(kāi)始滴加IOOml丙酮，30分鐘滴 完，保持該溫度攪拌3小時(shí)后過(guò)濾，得回收亞胺培南一水合物1. Sg。
實(shí)施例3在氮?dú)夥諊?，將蒸餾水(150ml)加熱至70°C。將所述亞胺培南粗品(5. 0g，含量 約92% )加入蒸餾水中，在50°C下攪拌2分鐘，加入活性炭lg，然后迅速冷卻至5°C -10°C, 過(guò)濾除去活性炭，濾液降溫至10°C，加入少量晶種，快速攪拌4小時(shí)，保持溫度在2-5°C，過(guò) 濾，得亞胺培南一水合物結(jié)晶2. 0g，外標(biāo)含量98%，各種有機(jī)溶劑殘留低于0. 5%。。母液中加入200ml丙酮，保持10°C攪拌1小時(shí)后開(kāi)始滴加IOOml丙酮，30分鐘滴 完，保持該溫度攪拌2小時(shí)后過(guò)濾，得回收亞胺培南一水合物1. 2g。實(shí)施例4在氮?dú)夥諊?，將蒸餾水(200ml)加熱至55°C。將所述亞胺培南粗品(5. 0g，含量 約92% )加入蒸餾水中，在50°C下攪拌2分鐘，加入活性炭lg，然后迅速冷卻至30°C，過(guò)濾 除去活性炭，濾液降溫至10°C，加入少量晶種，快速攪拌4小時(shí)，保持溫度在0-2°C，過(guò)濾，得 亞胺培南一水合物結(jié)晶2. 4g，外標(biāo)含量98. 2%，各種有機(jī)溶劑殘留低于0. 5%。。母液中加入200ml丙酮，保持0°C攪拌1小時(shí)后開(kāi)始滴加IOOml丙酮，30分鐘滴完， 保持該溫度攪拌2小時(shí)后過(guò)濾，得回收亞胺培南一水合物1. 6g。所得亞胺培南一水合物的物理表征數(shù)據(jù)UVmaxH20nm 298NMR ( δ，D2O) 1. 28 (d, 3H)，2. 89-3. 28 (m, 4H)，3. 40 (m, 1H)，3. 52-3. 63 (m, 2H)， 4. 15-4. 24 (m, 2H)，7. 80-7. 86 (d, 1H)。以上對(duì)本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種亞胺培南一水合物結(jié)晶的制備方法，包括步驟1)將亞胺培南粗品溶解在水中，得溶液I；2)將溶液I經(jīng)活性炭處理后，過(guò)濾，得濾液II；3)將濾液II析晶，過(guò)濾，得濾液III和亞胺培南一水合物結(jié)晶。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)的水的溫度為30°C-70°C。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)的亞胺培南粗品與水的重量/體積比為 20-65g/mlo
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)的溶液I是在5°C-30°C下過(guò)濾。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟3)的濾液II是在2V_5°C下攪拌析晶。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟3)在0°C-10°C下析晶，濾液II中添加或不添 加晶種。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括將有機(jī)溶劑加入所述濾液III中，回收得到亞 胺培南一水合物的步驟。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自低級(jí)醇和酮類(lèi)。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮和 甲基乙基酮中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述回收步驟是在0°C-10°C下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種亞胺培南一水合物結(jié)晶的精制方法，包括將亞胺培南粗品溶解在溫度為30℃-65℃的水中，得溶液I；將溶液I經(jīng)活性炭處理后，在5℃-30℃下過(guò)濾，得濾液II；將濾液II在0℃-10℃下析晶，過(guò)濾，得濾液III和純凈的亞胺培南一水合物結(jié)晶。進(jìn)一步在所述濾液III中加入有機(jī)溶劑，回收得亞胺培南一水合物粗品。該方法簡(jiǎn)單易行，所得亞胺培南一水合物結(jié)晶有超低的溶劑殘留，滿足了制備亞胺培南的方法要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D477/06GK101891744SQ20101023210
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者任鵬, 朱喜宗, 汪小華 申請(qǐng)人:深圳市海濱制藥有限公司