專利名稱：一種比阿培南側(cè)鏈中間體的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種 β -甲基碳青霉烯類抗生素側(cè)鏈中間體的合成方法，尤其涉及 一種比阿培南側(cè)鏈中間體的合成方法。
背景技術：
比阿培南是日本Lederle公司開發(fā)的新型1 β -甲基碳青霉烯類抗生素，于2002 年3月在日本批準上市。它和美羅培南一樣，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點。而較其他 已上市的碳青霉烯類品種比，比阿培南腎毒性幾乎為零，能單獨給藥，且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒 性，不誘發(fā)癲癇發(fā)作。臨床上廣泛應用于對比阿培南敏感的革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性需氧 菌和厭氧菌引起的急慢性感染。此外，比阿培南在治療整形手術感染、婦科感染以及耳鼻喉 感染時均具有很好的療效。目前，專利文獻所公開報道的制備比阿培南側(cè)鏈中間體(化合物I)無一例外均使 用烷氧基甲亞胺鹽(R0CH = ΝΗΗΧ)作為環(huán)化試劑。 式中=X= F、Cl、Br、HSO4、H2PO4、NO3> CH3S03、CF3SO3 等酸根；R = CH3、CH3CH2。例如，在中國專利申請200710152084.0中公開了一種比阿培南的合成方法，其
中，采用乙氧甲亞胺鹽酸鹽作為環(huán)化試劑。我們在小試中，按照文獻采用乙氧基甲亞胺鹽(R0CH = NH. HX)作為環(huán)化試劑，經(jīng) 過上百次的試驗均未獲得過目標產(chǎn)物(化合物I)。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明提供了一種使用均三嗪作為環(huán)化試劑制備比阿 培南側(cè)鏈中間體(化合物I)的方法。本發(fā)明的方法可包括以下步驟1)在隔絕空氣的情況下，將化合物(II)和1 3倍的均三嗪(III)(與化II的摩 爾比)合物加入到反應器中，同時加入極性溶劑，然后，控溫加入酸使之發(fā)生環(huán)化反應，反
應完畢，得反應液，其中，反應通式如下 式中X為一價酸根；2)用酸調(diào)節(jié)所述反應液至酸性，濃縮并過濾除去不溶物，得濾液；3)加入結(jié)晶溶劑，在一定溫度下攪拌析晶，過濾得到目標化合物(化合物I)，即比 阿培南側(cè)鏈中間體。在上述步驟1)中，均三嗪為環(huán)化試劑，是指具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 在步驟1)中，X 可為例如 F、Cl、Br、HSO4, H2PO4, NO3> CH3S03、CF3SO3 等一價酸根中 的一種。在上述步驟1)中，所述溶劑可選自水、丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰 胺、二乙基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇的一種或多種，優(yōu)選乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲醇和乙醇。在上述步驟1)中，加酸時溫度可控制在-30 50°C，優(yōu)選-20 30°C。在上述步驟1)中，所加酸主要是指鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸的一種或多種，優(yōu)選鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸和甲磺 酸。在上述步驟1)中，所加酸的濃度可控制在0. 1 12mol. Γ1。在上述步驟2)中，所加酸與步驟1)中相同。在上述步驟2)中，加酸所調(diào)酸度在ρΗ值可在0.1 5.0，優(yōu)選0.5 4.0。在上述步驟3)中，結(jié)晶溶劑主要選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙 酮，優(yōu)選甲醇、乙醇、乙酸乙酯。在上述步驟3)中，結(jié)晶溫度可控制在-30 30°C，優(yōu)選-15 10°C。本發(fā)明操作簡便，反應無需純化直接結(jié)晶即可，同時也避開了使用烷氧基甲亞胺 鹽(R0CH = NHHX)作為環(huán)化試劑。在以下部分中通過多個優(yōu)選實施例來闡述本發(fā)明的具體實施方式
，然而這些實施 例并不以任何方式來限制本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式以下實施例中所用原材料，除化合物(II)由按專利申請文件CN200710152084.0 公開的方法制得外，其它原料如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。實施例1在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Cl)和8. Og均三嗪加入到反應
4瓶中，加入甲醇50ml，在-15°C下滴加lmol. Γ1的鹽酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應畢， 加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在5. O左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在_15°C下攪 拌析晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得8. Sg目標化合物I?；衔颕的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 0 (4H, s)實施例2在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Cl)和10. Og均三嗪加入到反 應瓶中，加入甲醇100ml，在25°C下滴加lmol. Γ1的硫酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應 畢，加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在5. 0左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在15°C下 攪拌析晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得5. Sg目標化合物I?；衔颕的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 0 (4H, s)實施例3在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Br)和10. Og均三嗪加入到反 應瓶中，加入甲醇100ml，15°C下滴加lmol. Γ1的硫酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應畢， 加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在5. 0左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在30°C下攪拌 析晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得2. Sg目標化合物I?；衔颕的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 90 (4Η, m)，5. 0-5. 10 (6H, m)，9. 07 (4H, s)實施例4在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II (X為H2PO4))和5. 7g均三嗪加入到反 應瓶中，加入乙醇100ml，在-15°C下滴加lmol. Γ1的硫酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應 畢，加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在5. 0左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在_15°C下 攪拌析晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得2. 3g目標化合物I?；衔颕的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 85 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 07 (4H, s)實施例5在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Br)和8. Og均三嗪加入到反應 瓶中，加入甲醇50ml和50ml水，在15°C下滴加lmol. Γ1的鹽酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控， 反應畢，加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值在6. 0左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml乙醇在-15°C 下攪拌析晶過夜，過濾，用乙醇洗滌，真空烘干，得6. 3g目標化合物I?；衔颕的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 09 (4H, s)實施例6
在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Cl)和8. Og均三嗪加入到反應 瓶中，加入甲醇50ml，在5°C下滴加lmol. Γ1的鹽酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應畢，加 入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在4. 8左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在25°C下攪拌析 晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得1.8g目標化合物I?；衔颕的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 10 (6H, m)，9. 0 (4H, s)實施例7在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Cl)和15. Og均三嗪加入到反 應瓶中，加入甲醇50ml，在25°C下滴加lmol. Γ1的鹽酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應畢， 加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在4. 5左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在25°C下攪拌 析晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得2. Og目標化合物I。化合物I的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解)NMR (D2O) δ :4· 88-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 03 (4H, s)實施例8在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Cl)和8. Og均三嗪加入到反應 瓶中，加入甲醇50ml，在15°C下滴加6mol. Γ1的鹽酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應畢， 加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在5. 0左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在_25°C下攪 拌析晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得8. 5g目標化合物I。實施例9在隔絕空氣的情況下，將13. 95g化合物(II) (X為Cl)和8. Og均三嗪加入到反應 瓶中，加入甲醇50ml，在15°C下滴加6mol. Γ1的鹽酸使反應正常進行，HPLC監(jiān)控，反應畢， 加入鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH值在5. 0左右，過濾除去不溶物，濾液加入50ml正丙醇在0°C下攪拌 析晶過夜，過濾，用正丙醇洗滌，真空烘干，得7. 5g目標化合物I?；衔颕的物理性質(zhì)檢測結(jié)果熔點181 185°C (分解) NMR (D2O) δ :4· 85-4. 95 (4Η, m)，5. 0-5. 15 (6H, m)，9. 0 (4H, s)
權(quán)利要求
一種比阿培南側(cè)鏈中間體的合成方法，包括以下步驟將式(II)化合物與均三嗪反應得到式(I)化合物，其中所述均三嗪為式(III)結(jié)構(gòu)化合物，反應路線如下式中X為一價酸根；FSA00000198999600011.tif,FSA00000198999600012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，進一步包括將獲得的反應液過濾并結(jié)晶式(I)化 合物的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其中用酸調(diào)節(jié)所述反應液至酸性，濃縮并過濾除 去不溶物，得濾液；以及在濾液中加入結(jié)晶溶劑，攪拌析晶，過濾，得到比阿培南側(cè)鏈中間體化合物⑴。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，在隔絕空氣的環(huán)境中，在溶劑和酸存在下進 行反應，所述溶劑為選自水、丙酮、丁酮、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二 氧六環(huán)、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇的一種或幾 種；所述酸為選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸以及對甲苯 磺酸的一種或幾種的水溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的合成方法，其中，反應溫度為-30°C 50°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其中，所述酸的濃度為0.Imol. Γ1 12mol. Γ1，加 入酸調(diào)節(jié)反應液的pH值為0. 1 5. O。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其中，所述結(jié)晶溶劑為選自甲醇、乙醇、丙醇、乙酸 乙酯、乙酸丙酯以及丙酮中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其中在-30°C 45°C的溫度下進行攪拌析晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，所述X為F、Cl、Br、HSO4,H2PO4, NO3> CH3SO3 或者 CF3SO31全文摘要
本發(fā)明涉及一種比阿培南側(cè)鏈中間體的合成方法。步驟為1)在隔絕空氣的情況下，將原料化合物(II)和環(huán)化試劑均三嗪加入到反應器中，同時加入溶劑，控溫加入酸使之發(fā)生環(huán)化反應；2)反應完畢，用酸調(diào)節(jié)體系至酸性，濃縮并過濾除去不溶物；3)結(jié)晶，將濾液降溫，加入結(jié)晶溶劑，在一定溫度下攪拌析晶，過濾可得目標化合物(化合物I)。本發(fā)明操作簡便，反應無需純化直接結(jié)晶即可，同時也避開了使用烷氧基甲亞胺鹽(ROCH＝NHHX)作為環(huán)化試劑。
文檔編號C07D487/04GK101891748SQ20101023210
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者任鵬, 蘇昌明, 趙鵬, 陳波 申請人:深圳市海濱制藥有限公司