專利名稱：亞胺培南一水合物晶體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種制備具有良好溶解性能的亞胺 培南一水合物晶體的方法。
背景技術(shù)：
亞胺培南(imipenem，I)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β -內(nèi)酰胺類抗 生素，其與有機(jī)離子運(yùn)送抑制劑西司它丁鈉(cilastatin sodium)的復(fù)合制劑(商品名泰 能)是第一種上市的碳青霉烯類內(nèi)酰胺類抗生素。亞胺培南晶體一水合物是亞胺培南較為穩(wěn)定的存在方式，其制備方法已有報道。其中，US4194047、US4260543、US4292436等美國專利均是將亞胺培南粗品或者含 有亞胺培南的溶液進(jìn)行柱層析純化后凍干，從而獲得無定形亞胺培南、或者隨后再進(jìn)行結(jié) 晶來得到亞胺培南一水合物。后來，Crocker和Connolly等還報道了通過改變凍干參數(shù)來 以凍干方式直接得到高結(jié)晶度的亞胺培南一水合物的方法(J. Pharm. Sci.，1995，84，226 ； J. Pharm. Sci.，1996,85，174)。中國專利申請02813120. 7、02826008. 2中公開了用結(jié)晶方法直接獲得亞胺培 南一水合物晶體的方法，其特點(diǎn)在于不經(jīng)過柱層析、凍干等繁瑣耗能的方式。然而，中國 專利申請02813120. 7中的結(jié)晶亞胺培南的分離方法涉及濃縮除水步驟，中國專利申請 02826008. 2中的亞胺培南一水合物的制備方法涉及用堿和酸調(diào)節(jié)酸堿性的步驟，因而，仍 需對亞胺培南一水合物晶體的制備方法作進(jìn)一步改進(jìn)，以更便于在工業(yè)規(guī)模上操作。并且，以上已報道的有關(guān)亞胺培南一水合物結(jié)晶的制備方法均未涉及其溶解性 能。然而，在臨床應(yīng)用中，溶解性能是一項受到關(guān)注的指標(biāo)。亞胺培南一水合物的溶解性能 直接關(guān)系到其制劑的溶解性。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中所存在的一個問題，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種亞 胺培南一水合物晶體的制備方法，該方法更加簡單、易于控制且有效，便于在工業(yè)規(guī)模上操 作。此外，針對現(xiàn)有技術(shù)中所存在的另一個問題，本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題 在于使采用本發(fā)明方法所制得的亞胺培南一水合物晶體能夠具有均勻的結(jié)晶度、高純度和 快速溶解性能。因此，本發(fā)明提供了制備純凈的亞胺培南一水合物(I)晶體的方法。
3 所述方法包括以下步驟1)在氮?dú)夥諊?，將亞胺培南粗品溶解在水中，制得溶液?)將所述溶液進(jìn)行活性炭處理；3)將有機(jī)溶劑加入所述溶液中，降溫，使所述溶液形成固液混合態(tài)，以形成晶核；4)升溫融化，加入有機(jī)溶劑，使亞胺培南一水合物結(jié)晶沉淀，得到亞胺培南一水合 物晶體。所述亞胺培南粗品可以通過已有技術(shù)中所述的任何方法來制備，該粗品的純度通 ?？稍?0%以上，例如80% 94%。在本發(fā)明中，可將所述亞胺培南粗品溶解在溫水中，并且將所得溶液迅速冷卻，以 防止出現(xiàn)任何降解。例如，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方式中，水可以預(yù)熱至30°C -70°C的溫度，并且將 所得溶液迅速冷卻到5°C -10°C。在步驟1)中，每克亞胺培南粗品用約20ml_65ml水來溶解就足以實(shí)現(xiàn)有效的提 純，而無須任何用于分離產(chǎn)物的濃縮和除水的步驟。在步驟2)中，所述活性炭處理在5°C -30°C之間進(jìn)行，便于吸附雜質(zhì)。部分不溶雜 質(zhì)可以和活性炭一起過濾掉。在步驟3)中，在活性炭處理之后，往所述透明、無色溶液中加入有機(jī)溶劑，降溫使 體系形成固液混合態(tài)。該步驟在-20°C -0°C之間進(jìn)行。在步驟4)中，升溫融化，加入有機(jī)溶劑，將純亞胺培南一水合物晶體析出。所述步 驟最好在低于30°C以下進(jìn)行，例如0°C -200C。在步驟4)中，本發(fā)明中的有機(jī)溶劑可選自低級醇，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇； 也可選自酮，如丙酮和甲基乙基酮或其混合物。本發(fā)明中溶解時間測定方法可為稱取亞胺培南一水合物晶體0. 5g，加入到潔凈IOOml模制瓶中，蓋上丁基膠塞，用 手上下?lián)u晃混合約一分鐘(60次/分鐘)。在恒溫恒濕(25°C，相對濕度75% )中用IOOml 量筒量取超純水100ml，注入模制瓶中，每分鐘輕搖晃約40次，每30秒用澄明度儀觀察一 次，記錄試驗(yàn)過程中以下的時間及其它現(xiàn)象，直至完全溶解。利用上述測定方法，可測得采用本發(fā)明方法制得的亞胺培南一水合物晶體在水中 的溶解時間為10 50秒，大大優(yōu)于采用中國專利申請02826008. 2中所述方法制得的亞胺 培南一水合物晶體的溶解時間(2分鐘左右，見比較例)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1)本發(fā)明的亞胺培南一水合物晶體的制備方法不使用繁瑣耗能的凍干以及昂貴費(fèi)時的柱色譜提純工藝，便于在工業(yè)規(guī)模上操作；2、本發(fā)明的亞胺培南一水合物晶體的制備方法不包括濃縮脫水或者加酸堿調(diào)節(jié) 酸堿度的步驟，因而更加簡單、易于控制且有效；3)本發(fā)明所制得的亞胺培南一水合物晶體具有均勻的結(jié)晶度、高純度和快速溶解 性能。在以下部分中通過多個優(yōu)選實(shí)施例來闡述本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，然而這些實(shí)施 例并不以任何方式來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例中所用材料，除亞胺培南粗品按照專利CN02812546所述方法制備外， 均為市售購買產(chǎn)品。結(jié)晶亞胺培南一水合物的制備實(shí)施例1在氮?dú)夥諊?，將蒸餾水(200ml)加熱至45°C-50°C。將所述亞胺培南粗品(4. 0g， 檢驗(yàn)=92% )加入蒸餾水中，在45°C -50°C下攪拌2分鐘，加入活性炭1.2g，然后迅速冷 卻至5°C-10°C。將活性炭過濾。濾液中加入丙酮(IOOml)，降溫至-5°C-20°C，體系結(jié) 冰。保持該溫度下劇烈攪拌30分鐘。然后將體系溫度升高至5°C-10°C，在該溫度下加入 丙酮(300ml)。然后降溫至0°C-5°C攪拌3-4小時。將所述結(jié)晶固體過濾，并用丙酮洗滌， 在40°C的減壓條件下干燥3-4小時，得到白色晶體亞胺培南一水和物(2. 80g，檢驗(yàn)外標(biāo)含 量98. 5%，溶解時間10秒)。所得亞胺培南一水合物的物理表征數(shù)據(jù)UVmaxH20nm 298NMR ( δ，D2O) 1. 28 (d, 3H)，2. 89-3. 28 (m, 4H)，3. 40 (m, 1H)，3. 52-3. 63 (m, 2H)， 4. 15-4. 24 (m, 2H)，7. 80-7. 86 (d, 1H)。溶解時間測定方法稱取亞胺培南一水合物晶體0. 5g，加入到潔凈IOOml模制瓶 中，蓋上丁基膠塞，用手上下?lián)u晃混合約一分鐘(60次/分鐘)。在恒溫恒濕中用IOOml量 筒量取超純水100ml，注入模制瓶中，每分鐘輕搖晃約40次，每30秒用澄明度儀觀察一次， 記錄試驗(yàn)過程中以下的時間及其它現(xiàn)象，直至完全溶解。實(shí)施例2在氮?dú)夥諊?，將蒸餾水(250ml)加熱至30°C-35°C。將所述亞胺培南粗品(4. 0g， 檢驗(yàn)=92% )加入蒸餾水中，在30°C _35°C下攪拌2分鐘，加入活性炭1. 2g，然后迅速冷 卻至5°C-10°C。將活性炭過濾。濾液中加入丙酮(125ml)，降溫至-5°C-20°C，體系結(jié) 冰。保持該溫度下劇烈攪拌30分鐘。然后將體系溫度升高至5°C-10°C，在該溫度下加入 丙酮(375ml)。然后降溫至0°C-5°C攪拌3-4小時。將所述結(jié)晶固體過濾，并用丙酮洗滌， 在40°C的減壓條件下干燥3-4小時，得到白色晶體亞胺培南一水和物(2. 40g，檢驗(yàn)外標(biāo)含 量98. 7%，溶解時間15秒)。實(shí)施例3使用亞胺培南粗品(4. 0g，檢驗(yàn)=80% )重復(fù)實(shí)例1的方法，得到白色晶體亞胺培 南一水合物(2. 60g,檢驗(yàn)98. 0%，溶解時間50秒)。
實(shí)施例4在氮?dú)夥諊?，將蒸餾水(80ml)加熱至65°C。將所述亞胺培南粗品(4. 0g，檢驗(yàn)= 92% )加入蒸餾水中，在65°C下攪拌2分鐘，加入活性炭1. 2g，然后迅速冷卻至5°C -10°Co 將所述碳過濾。濾液中加入丙酮(40ml)，降溫至-5°C--20°C，體系結(jié)冰。保持該溫度下劇 烈攪拌30分鐘。然后將體系溫度升高至5°C-10°C，在該溫度下加入丙酮(120ml)。然后降 溫至0°C -5 V攪拌3-4小時。將所述結(jié)晶固體過濾，并用丙酮洗滌，在40 V的減壓條件下干 燥3-4小時，得到白色晶體亞胺培南一水和物(2. 95g，檢驗(yàn)98. 2%，溶解時間23秒)。實(shí)施例5在結(jié)晶過程中，用異丙醇代替丙酮，重復(fù)實(shí)例3。得到所述亞胺培南一水合物 (2. 75g，98.0%,溶解時間 22 秒)。比較例按照中國專利申請02826008. 2實(shí)施例操作在氮?dú)夥諊?，將包含碳酸氫鈉 (0. 36g)的蒸餾水(400ml)加熱至45_47°C。將所述亞胺配南粗品(10g，檢驗(yàn)=92% )加 入所述溶液中，在45-47°C下攪拌2分鐘，然后迅速冷卻至5-10°C (在10-15分鐘之內(nèi))。 在所述溶液冷卻至5-10°C之前，在20-25°C加入活性炭(3g)。用3N的鹽酸將懸浮液的pH 值調(diào)節(jié)至6，并在氮?dú)庵?-10°C下攪拌45分鐘。將所述碳過濾，并用蒸餾水(50ml)洗滌。 將所述濾液冷卻至5-8°C，保持該溫度劇烈攪拌，并加入丙酮(450ml)。所述溶液在5-10°C 下再攪拌2-3小時，然后加入另一批丙酮(230ml)，并在0_5°C下攪拌所述懸浮液3_4小時， 將所述晶體固體過濾，用丙酮洗滌，在40°C的減壓條件下干燥3-4小時，制得白色結(jié)晶的亞 胺培南一水合物(7. 4g，檢驗(yàn)=98. 4%，按上述溶解方法測定，溶解時間為1分50秒)。以上對本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種亞胺培南一水合物晶體的制備方法，包括以下步驟1)將亞胺培南粗品溶解在水中，制得溶液；2)將所述溶液進(jìn)行活性炭處理；3)將有機(jī)溶劑加入所述溶液中，降溫，使所述溶液形成固液混合態(tài)，形成晶核；以及4)升溫融化，加入有機(jī)溶劑，使亞胺培南一水合物結(jié)晶沉淀，得到亞胺培南一水合物晶體I。FSA00000198979100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述步驟1)在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行，亞胺培南粗品的 純度為80%以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在步驟1)中，將所述水預(yù)熱至30°C 70°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，在步驟1)中，每克所述亞胺培南粗品用20ml 65ml水來溶解。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟1)中，制得溶液后，迅速冷卻。
6 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟2)中，所述活性炭處理在5°C 30°C的溫 度范圍內(nèi)進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟3)中，降溫至-20°C 0°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在步驟4)中，升溫至0°C-30°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在步驟4)中，升溫至0°C-20°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中 的一種或多種的低級醇或者選自丙酮、甲基乙基酮及其混合物的低級酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種亞胺培南一水合物晶體(I)的制備方法，包括以下步驟1)在氮?dú)夥諊?，將亞胺培南粗品溶解在水中，制得溶液?)將所述溶液進(jìn)行活性炭處理；3)將有機(jī)溶劑加入所述溶液中，降溫，使所述溶液形成固液混合態(tài)，以形成晶核；以及4)升溫融化，加入有機(jī)溶劑，使亞胺培南一水合物結(jié)晶沉淀，得到亞胺培南一水合物晶體。本發(fā)明的亞胺培南一水合物晶體的制備方法不包括濃縮脫水或者加酸堿調(diào)節(jié)酸堿度的步驟，因而，更加簡單、易于控制且有效。并且，本發(fā)明所制得的亞胺培南一水合物晶體具有均勻的結(jié)晶度、高純度和快速溶解性能。
文檔編號C07D477/02GK101891745SQ20101023211
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者任鵬, 朱喜宗, 汪小華 申請人:深圳市海濱制藥有限公司