專利名稱：雙分子鵝去氧膽酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雙分子鵝去氧膽酸衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
雙分子鵝去氧膽酸衍生物的結(jié)構(gòu)如下式(I )所示
式中Ri為C1 C6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基或乙氧甲基；R2為苯基，crce烷基取代苯 基，對甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲 氧基苯基，二聯(lián)苯基，crc6烷基，C3^C6環(huán)烷基，或C2 C6烯基等。雙分子鵝去氧膽酸衍生物是制備熊去氧膽酸(UDCA)的關(guān)鍵中間體，UDCA是名貴 中藥熊膽所含的主要有效成分，臨床用于多種肝膽疾病的治療，是目前唯一被FDA批準(zhǔn)治 療膽汁淤積性肝病(原發(fā)性膽汁性肝硬化)的藥物。由于中藥熊膽為割取熊的膽囊而制成， 來源有限，而且有違于動物保護。我國現(xiàn)在采取人工養(yǎng)殖，活提取UDCA，但步驟多、周期 長、收得率低，不能滿足醫(yī)療要求，因而人工合成及半合成UDCA具有重要的社會意義和經(jīng) 濟價值。UDCA的化學(xué)合成方法按原料可分為三類①以動物膽酸類物質(zhì)(牛、羊膽酸、鵝 去氧膽酸、熊膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸)為原料；②以非膽酸類留體物質(zhì)(雄留烯二酮) 為原料；③全合成。目前CDCA的全合成需四十余步反應(yīng)來完成，無工業(yè)應(yīng)用價值。以非膽酸類甾體 雄甾烯二酮為原料的合成，屬非動物膽酸來源，但雄留烯二酮價格較貴，而且合成方法中 加側(cè)鏈采用的Wittig反應(yīng)要求苛刻的無水、無氧條件，故仍處于實驗室研究階段。Sawade 和Hirano等嘗試用微生物發(fā)酵法制備UDCA，但收率低，反應(yīng)難以控制，不易工業(yè)化；1988 年周維善等報道以我國易得的豬去氧膽酸(3 a，6 a 2 二羥基25 ^ 2膽烷酸)為原料，利用 2位酮基移位反應(yīng)首次使6位羥基轉(zhuǎn)化為7位a-OH (⑶CA)和0_OH(UDCA)但此反應(yīng)需 要特殊試劑，而且操作比較復(fù)雜，沒有工業(yè)應(yīng)用價值。歐洲專利(EP230085)、日本專利(02282393、0602184)均報道了以鵝去氧膽 酸為原料，經(jīng)二步反應(yīng)制備UDCA的方法，但存在收率低，反應(yīng)條件苛刻問題；日本專利 (0161496)以及目前工業(yè)上以此改進的UDCA的七步合成法以牛、羊膽酸(CA)為原料，經(jīng)膽酸甲酯化、二乙?；?、12位羥基Cr03-H0Ac氧化、黃鳴龍還原合成鵝去氧膽酸(⑶CA)。再 將⑶CA氧化成羰基石膽酸(7K2LCA)，然后在正丙醇中用金屬鈉還原得UDCA。工藝的最后 一步都用堿金屬鈉在醇中還原，反應(yīng)十分猛烈，工業(yè)生產(chǎn)容易失去控制而有發(fā)生爆炸的危 險，因此反應(yīng)操作不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足而提供一種簡便的高收率、高純度、高區(qū)域選 擇性的雙分子鵝去氧膽酸衍生物(I )的制備方法。本發(fā)明提出的雙分子鵝去氧膽酸衍生物(I )的制備方法，是將鵝去氧膽酸脂 (結(jié)構(gòu)式如(II)所示)在有機溶劑中與各類二酰氯反應(yīng)，高區(qū)域選擇性通過留環(huán)C-3位的 3a-羥基進行酯化反應(yīng)，生成雙分子鵝去氧膽酸衍生物(I )，進而通過簡單重結(jié)晶得純品 (I )，收率>81%，該反應(yīng)須在無水條件下進行，也可通過惰性氣體保護反應(yīng)。其合成路線如下
( II )
(I)
式中禮為(1飛6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基，乙氧甲基；R2為苯基，C1 C6烷基取代苯基， 對甲氧基苯基，3,4- 二甲基苯基，3,4- 二甲氧基苯基，3,4, 5-三甲基苯基，3,4, 5-三甲氧基 苯基，二聯(lián)苯基，crc6烷基，C3 C6環(huán)烷基，或C2 C6烯基等。本發(fā)明雙酯化反應(yīng)中，所用的酯化試劑為各類二酰氯，如間苯二甲酰氯，對苯二 甲酰氯，5-甲基-1，3-二甲酰氯，5-芐基-1，3-二甲酰氯，5-環(huán)已基-1，3-二甲，5-甲氧 基-1，3- 二甲酰氯，2-甲基-1，4- 二甲酰氯，2-甲氧基-1，4- 二甲酰氯，4，4’- 二苯基二甲 酰氯，環(huán)已二酰氯，乙二甲酰氯，或丁烯二酰氯等。本發(fā)明雙酯化反應(yīng)中，所用的有機溶劑為各種堿性有機溶劑或離子液體，如三乙 基胺、吡啶、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、咪唑硼酸鹽或咪唑磷酸鹽， 也可以是非極性溶劑與上述溶劑的任何一種混合，如三乙基胺、吡啶、離子液體和芳香烴類 混合溶劑；具體如甲苯與三乙基胺的混合溶劑，甲苯與咪唑硼酸鹽的混合等。酯化試劑與 有機溶劑的體積比為0. 3 1:1。這些溶劑來源廣泛，價廉易得，安全且回收方便。本發(fā)明雙酯化反應(yīng)中，二酰氯與鵝去氧膽酸脂(II)的物料比控制在1 :2 3 (物質(zhì) 的量之比)，且物料(II)是分批多次投入(如3-6次);反應(yīng)溫度控制在35 150°C;反應(yīng)時間 是5 30h，該反應(yīng)須在無水條件下進行，同時也可通過惰性氣體保護，可取得良好效果。
4
本發(fā)明的雙酯化反應(yīng)中，二酰氯優(yōu)選間苯二甲酰氯以及取代間苯二甲酰氯，立體 選擇性高，收率高，成本低，經(jīng)濟合理。本發(fā)明的雙酯化反應(yīng)中，間苯二甲酰氯與物料(II )的摩爾比優(yōu)選為1 ri. 5，且分 批多次投入，可取得上佳效果。本發(fā)明的雙酯化反應(yīng)中，有機溶劑優(yōu)選為N，N—二甲基甲酰胺和咪唑四氟硼酸 鹽。此溶劑來源廣泛，價廉安全，無毒，易于回收套用。本發(fā)明雙酯化反應(yīng)中，優(yōu)選反應(yīng)溫度為8(Tl2(TC，反應(yīng)時間為l(Tl8h，反應(yīng)可順 利進行。本發(fā)明通過雙酯化反應(yīng)，高區(qū)域選擇性經(jīng)留環(huán)C-3位的3 a _羥基進行酯化，得到 雙分子鵝去氧膽酸衍生物(I )，進而通過簡單重結(jié)晶得純品(I )，收率>81%。該反應(yīng)條件溫 和，操作簡便，區(qū)域選擇性高，總收率高，溶劑易回收套用，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
具體實施例方式下面通過實施例進一步說明本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明不限于下述實施例。實施例1 將間苯二甲酰氯(0. 24g, 1. 18mmol)，1_ 丁基_3_甲基咪唑四氟硼酸 鹽[Bmim]BF4 (24mL)和鵝去氧膽酸甲酯(0. 98g，2. 4mmol)置于反應(yīng)瓶中，30°C攪拌25 小時，終止反應(yīng).降至室溫，用甲苯(20 mLX 3)萃取，合并有機相，用飽和NaHC03溶液 (20mLX2)洗滌，飽和食鹽水(20mLX2)洗滌，無水Na2S04干燥。減壓除去溶劑，產(chǎn)物經(jīng) CH2C12 重結(jié)晶，得白色粉末狀固體 I (0. 93g，85. 7%)，M. p. 223. 3-224. 3 °C。屮 NMR (400 MHz, CDC13) 8 = 8.64 (t, 1H, ArH-2)， 8 = 8. 19 (dd, 2H, ArH-4,6)， 8 =7.47 (t, 1H, ArH-5), 8 = 4.85 (m, 2H, 3 3 _H, 33 ' _H)， 8 = 3.87 (m, 2H, 73-H, 73 ' -H), 8 = 3.66 (dr s, 6H, 24_C00CH3，24' _C00CH3)，8 = 2.25—2.15 (m, 4H, -CH2C00), 8 = 2.05-2. 11 (m, 4H, -OH), 8 = 1.99-1. 74 (m, 4H, _CH2)，
1.67-1. 52 (m, 12H, _CH2)，1. 10-1. 5 (m, 36H), 8 = 0. 95 (m, 6H, 18_CH3, 18 ‘ -CH3, I9-CH3, 19' -CH3), 8 = 0.67 (m, 6H, 21_CH3, 21' _CH3)。實施例2 將間苯二甲酰氯(0. 24g，1. 18mmol), 4_ 二甲基氨基吡啶(0. 018g， 0. 14mmol)和鵝去氧膽酸甲酯(0. 98g，2. 4mmol)置于反應(yīng)瓶中，以無水甲苯(24mL)為 溶劑，90°C攪拌回流8小時，冷卻至室溫，除去溶劑，剩余物用CH2C12 (20mL)溶解，飽和 NaHC03溶液(20mL X 2)洗滌，無水Na2S04干燥。減壓濃縮，再經(jīng)CH2C12重結(jié)晶，得白色粉末 狀固體I (0. 89g，81. 0%)，M. p.及NMR與實施例1 一致。實施例3 將順丁二酰氯(0.18g，1. 18mmol),鵝去氧膽酸甲酯(0. 98g，
2.4mmol)置于反應(yīng)瓶中，以無水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)為溶劑，80°C攪拌15小時， 終止反應(yīng).降至室溫，減壓除去溶劑，混合物用CH2C12 (20mL)溶解，飽和NaHC03溶液 (20mLX2)洗滌，無水Na2S04干燥。減壓濃縮，產(chǎn)物經(jīng)CH2C12重結(jié)晶，得白色粉末狀固體I (0. 80g，83. 2%)，M. p. 201. 3-203. 1°C。屯 WR (400 MHz, CDC13) 6 = 6. 49 (d, 2H,
7=15.6，-CH=CH-)， 8 = 4.92 (m, 2H, 3 3 _H, 3 3 ' _H)， 8 = 3. 71 (m, 2H, 7 3 _H, 73 ' -H), 8 = 3.65 (dr s, 6H, 24_C00CH3，24' -C00CH3), 8 = 2.20-2. 13 (m, 4H, -CH2C00), 8 = 2. 11-2. 13 (m, 4H, -OH), 8 = 1.97—1.73 (m, 4H, _CH2)，1.65—1. 51 (m, 12H, -CH2)，1. 10-1.4 (m, 36H), 8 = 0.97 (m, 6H, 18_CH3, 18 ' -CH3, 19_CH3,19' -CH3), 6 =0.71 (m, 6H, 21_CH3, 21' _CH3)。
權(quán)利要求
雙分子鵝去氧膽酸衍生物的合成方法，其特征在于具體步驟如下以鵝去氧膽酸(Ⅱ)為起始原料，經(jīng)羧基保護，在有機溶劑中與選擇性酯化試劑二酰氯反應(yīng)，反應(yīng)在無水或惰性氣體保護下進行；高區(qū)域選擇性經(jīng)甾環(huán)C 3位的3α 羥基進行酯化，得到雙分子鵝去氧膽酸衍生物(Ⅰ)，通過重結(jié)晶得純品雙分子鵝去氧膽酸衍生物(Ⅰ)， 式中R1為C1~C6烷基，甲氧甲基，甲氧乙基，或乙氧甲基；R2為苯基，C1~C6烷基取代苯基，對甲氧基苯基，3，4 二甲基苯基，3，4 二甲氧基苯基，3，4，5 三甲基苯基，3，4，5 三甲氧基苯基，二聯(lián)苯基，C1~C6烷基，C3~C6環(huán)烷基，或C2~C6烯基。686062dest_path_image002.jpg
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述二酰氯為間苯二甲酰氯，對苯二甲酰氯， 5-甲基-1，3-二甲酰氯，5-芐基-1，3-二甲酰氯，5-環(huán)已基-1，3-二甲，5-甲氧基_1，3_ 二 甲酰氯，2-甲基-1，4-二甲酰氯，2-甲氧基-1，4-二甲酰氯，4，4’ - 二苯基二甲酰氯，環(huán)已 二酰氯，乙二甲酰氯，或丁烯二酰氯。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于選擇性酯化反應(yīng)中所用的二酰氯與鵝去氧膽 酸(II )物質(zhì)的量之比為1 2、；鵝去氧膽酸(II )分批多次投入。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于選擇性酯化反應(yīng)所用有機溶劑是三乙基胺、 吡啶、四氫呋喃、N，N 一二甲基甲酰胺、N，N 一二甲基乙酰胺、咪唑硼酸鹽或咪唑磷酸鹽；或 者是非極性溶劑與上述溶劑的任何一種混合；酯化試劑與有機溶劑的體積比為0. 3 1:1。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于選擇性酯化反應(yīng)中反應(yīng)溫度為35 150°C； 反應(yīng)時間為5 30h。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于選擇性酯化反應(yīng)溫度為8(T12(TC，反應(yīng)時間 為10 18h。
全文摘要
本發(fā)明屬有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種雙分子鵝去氧膽酸衍生物的合成方法。本發(fā)明以鵝去氧膽酸為原料，經(jīng)羧基保護，在有機溶劑中與選擇性酯化試劑二酰氯反應(yīng)，反應(yīng)在無水或惰性氣體保護下進行；高區(qū)域選擇性經(jīng)甾環(huán)C-3位的3α-羥基進行酯化，得到雙分子鵝去氧膽酸衍生物，通過重結(jié)晶得純品雙分子鵝去氧膽酸衍生物。本發(fā)明方法，原料豐富易得，反應(yīng)條件溫和，區(qū)域選擇性高，成本低，易于操作，具有較大的工業(yè)化應(yīng)用前景。
文檔編號C07J9/00GK101891790SQ20101023271
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月21日
發(fā)明者應(yīng)鶯, 戴惠芳, 朱俊怡, 鐘東威 申請人:復(fù)旦大學(xué)