專利名稱：對(duì)亞胺進(jìn)行鏡像選擇性加成的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于一種對(duì)亞胺(imines)進(jìn)行鏡像選擇性加成(enantioselective addition)的方法，尤其指一種使用掌性胺基醇對(duì)亞胺進(jìn)行有機(jī)鋅鏡像選擇性加成的方法。
背景技術(shù)：
自然界所單離得到的天然物，大多具有特定的立體化學(xué)，而不同的立體組態(tài)往往也表現(xiàn)出極大差異的生理活性。尤其，大多數(shù)的藥物也非常強(qiáng)調(diào)其立體組態(tài)，例如，主要治療孕婦惡心與暈眩癥狀的沙利竇邁(thalidomide)便是一種對(duì)掌性分子，而此藥物的另一種鏡像異構(gòu)物則會(huì)導(dǎo)致胎兒畸形發(fā)育；卡托普利(Captopril)是一種治療高血壓及心臟病的有效藥物，而具有醫(yī)療效果的是S，S-組態(tài)異構(gòu)物；S-組態(tài)的多巴(Dopa)可治療帕金森氏癥(Parkinson' s disease)，而其R-型異構(gòu)物卻具有毒性。據(jù)此，于1992年，美國(guó)食物藥品署(Food & Drug Administration)規(guī)定，任何結(jié)構(gòu)上具有光學(xué)中心的藥物，必須先將其光學(xué)異構(gòu)物(enantiomer)分開，分別測(cè)其生物活性并做臨床試驗(yàn)，并只準(zhǔn)許擁有正確生物活性的光學(xué)異構(gòu)物可以上市。因此，許多科學(xué)家一直致力于改善產(chǎn)物的鏡像選擇性，以獲得具有特定立體組態(tài)的物質(zhì)，其中，可由掌性試劑(chiral reagent)、掌性輔助體 (chiralauxiliary)或掌性催化劑(chiral catalyst)，來(lái)達(dá)到提高產(chǎn)物鏡像選擇性的目的，進(jìn)而合成出具有高純度光學(xué)活性的分子產(chǎn)物。掌性胺類分子于合成生物活性物質(zhì)及藥物扮演極為重要的角色，例如，甲氧那明 (methoxyphenamine)為β 2-腎上腺素的對(duì)抗藥，能治療氣喘；卡巴拉汀(rivastigmine) 為假性不可逆的膽堿酶抑制劑，能治療阿茲海默癥；另外坦索洛新(tamsulosin)是一種選擇性的α r腎上腺素的阻斷劑，能治療攝護(hù)腺腫大所造成的泌尿性問題；瑞格列奈 (repaglinide)則是能刺激胰腺釋放胰島素，進(jìn)而降低血糖濃度，為第二型糖尿病藥物。
權(quán)利要求
1. 一種對(duì)亞胺(imines)進(jìn)行鏡像選擇性加成(enantioselective addition)的方法， 包括于一如下式(I)所示的化合物存在下，使R3CH = NY與R4SiIi5反應(yīng)，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1及&各自獨(dú)立為C1,烷基，或R1及&共同連結(jié)為 CH2)mX(CH2)n ；R3為未經(jīng)取代的C1,烷基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基、CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一種取代的C1,烷基，(CH2) Λ，未經(jīng)取代的C2,烯基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基、 CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一種取代的C2_3(1烯基，(CH2) ,CH =CH (CH2) kRa‘未經(jīng)取代的C5_14環(huán)烷基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1J烷基、C2_3Q烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-CV3tl烯基所組群組中至少一種取代的C5_14環(huán)烷基，未經(jīng)取代的c5_14環(huán)烯基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、 CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的C5_14環(huán)烯基，未經(jīng)取代的5至14 員雜環(huán)烷基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2_3Q烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜環(huán)烷基，未經(jīng)取代的5至14員雜環(huán)烯基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜環(huán)烯基，未經(jīng)取代的C6_14芳基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1-30 焼基、C2-30 烯基、C1-30烷氧基、C1-30 鹵烷基、⑶2 11-30 烷基及ω2^2-30烯基所組群組中至少一種取代的C6_14芳基，未經(jīng)取代的5至14員雜芳基，或經(jīng)選自由鹵素、 氰基、C1,烷基、c2_30烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜芳基；R4及&各自獨(dú)立為未經(jīng)取代的C1,烷基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基、CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一種取代的 C1,烷基，未經(jīng)取代的C2_3Q烯基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1J烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基、CO2-C2,烯基、C6_14芳基及5至14員雜芳基所組群組中至少一種取代的C2,烯基，未經(jīng)取代的C5_14環(huán)烷基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、 CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的c5_14環(huán)烷基，未經(jīng)取代的c5_14環(huán)烯基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及 CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的C5_14環(huán)烯基，未經(jīng)取代的5至14員雜環(huán)烷基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1-30 焼基、C2-30 烯基、C1-30烷氧基、C1-30 鹵烷基、⑶2 11-30 烷基及ω2^2-30烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜環(huán)烷基，未經(jīng)取代的5至14員雜環(huán)烯基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、 Ci-30 ^ ^ C2_30 烯基、C1-30烷氧基、C1-30鹵烷基、CO烷基及CO2 11-30基所組群組中至少一種取代的5至14員雜環(huán)烯基，未經(jīng)取代的C6_14芳基，經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的c6_14芳基，未經(jīng)取代的5至14員雜芳基，或經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2_3。烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜芳基；Ra為經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的C6_14芳基，或經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、 C2^30烯基、C1,烷氧基、C1^鹵烷基、CO2-C1,烷基及co2-c2_3Q烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜芳基； i為1至30的整數(shù)；且 r及k各自獨(dú)立為0至30的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1及&各自獨(dú)立為C1,烷基，或R1及&共同連結(jié)為 QgmX(CH2)n ；R3為未經(jīng)取代的C1,烷基，經(jīng)選自由5至14員雜芳基及C6_14芳基所組群組中至少一種取代的C1,烷基，(CH2)況，未經(jīng)取代的C2,烯基，經(jīng)選自由5至14員雜芳基及C6_14芳基所組群組中至少一種取代的C2,烯基，(CH2)AH = CH(CH2)kRa，未經(jīng)取代的C5_14環(huán)烷基，未經(jīng)取代的C5_14環(huán)烯基，未經(jīng)取代的C6_14芳基，經(jīng)選自由鹵素、氰基烷基、C2_1(1烯基、C1, 烷氧基、Chq鹵烷基、CO2-CHq烷基及C02-C2_1Q烯基所組群組中至少一種取代的C6_14芳基， 未經(jīng)取代的5至14員雜芳基，或經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1, 鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜芳基； R4為未經(jīng)取代的C1,烷基；R5為未經(jīng)取代的C1,烷基，經(jīng)選自由5至14員雜芳基及C6_14芳基所組群組中至少一種取代的C1,烷基，未經(jīng)取代的C2,烯基，經(jīng)選自由5至14員雜芳基及C6_14芳基所組群組中至少一種取代的C2,烯基，未經(jīng)取代的C5_14環(huán)烷基，未經(jīng)取代的C5_14環(huán)烯基，未經(jīng)取代的C6_14芳基，經(jīng)鹵素、氰基、C1^10烷基、C2_1(1烯基、C1^烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及 CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的C6_14芳基，未經(jīng)取代的5至14員雜芳基，或經(jīng)鹵素、氰基、C1,烷基、C2,烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜芳基；Ra為經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、C2_10烯基、C1,烷氧基、C1,鹵烷基、CO2-C1,烷基及CO2-C2,烯基所組群組中至少一種取代的C6_14芳基，或經(jīng)選自由鹵素、氰基、C1,烷基、 c2_10烯基、C1,烷氧基、Chci鹵烷基、CO2-C1,烷基及C02-C2_1(1烯基所組群組中至少一種取代的5至14員雜芳基； i為1至10的整數(shù)；且 r及k各自獨(dú)立為0至10的整數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，當(dāng)X為0或S時(shí)，m+n為4。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，m為1或2，且η為2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1及&各自獨(dú)立為C1,烷基，或R1及&共同連結(jié)為(CH2)4, (CH2)5 或(CH2)20(CH2)2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，以R3CH= NY為基準(zhǔn)，如式⑴所示的該化合物使用量為0. 1至1當(dāng)量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R3CH= NY與R4SiIi5系于0°C至50°C下進(jìn)行反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，以R3CH= NY為基準(zhǔn)，R4ZnR5的使用量為1至10=I里。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R3CH= NY與R4SiIi5系于一非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，R3CH= NY于該非質(zhì)子性溶劑中的濃度為0. OlM 至IM0
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，該非質(zhì)子性溶劑選自由正己烷、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯/正己烷、二氯甲烷/正己烷、四氫呋喃/正己烷及乙腈/正己烷所組成的群組。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，該非質(zhì)子性溶劑選自由正己烷、甲苯、混合體積比為1 1至1 5的正己烷/甲苯混合溶劑、混合體積比為1 1至1 3的正己烷 / 二氯甲烷混合溶劑、混合體積比為1 1至1 3的正己烷/四氫呋喃混合溶劑、或混合體積比為11至13的正己烷/乙腈混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)于一種對(duì)亞胺進(jìn)行鏡像選擇性加成的方法，包括于如下式(I)所示的化合物存在下，使R3CH＝NY與R4ZnR5反應(yīng)，其中，Y、R1、R2、R3、R4及R5定義如說(shuō)明書所述。據(jù)此，本發(fā)明由上述方法可合成出高產(chǎn)率且高光學(xué)純度的二級(jí)胺化合物。
文檔編號(hào)C07B53/00GK102336782SQ20101023349
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者汪炳鈞, 黃偉銘 申請(qǐng)人:國(guó)立清華大學(xué)