專利名稱：艾拉莫德結晶形態(tài)及其組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬自身免疫調節(jié)藥物技術領域，更具體的說，本發(fā)明涉及艾拉莫德結晶形 態(tài)其制備方法及其用于制備藥物制劑的用途。
背景技術：
風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis RA)是一種致殘性較強的系統(tǒng)性自身免疫性 疾病，如不積極有效的治療，一般在1至2年內將發(fā)生關節(jié)侵蝕性病變。目前，RA治療為兩 大類藥物，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)和改變病程抗風濕藥(DMARDs)。NSAIDs主要作 用是減輕RA患者的關節(jié)疼痛、腫脹及改善關節(jié)功能，但并不改變疾病的進展，也不能防止 關節(jié)的破壞，其對胃腸道的嚴重不良反應限制了它的使用。與NSAIDs相比，DMARDs的起效 較慢、不良反應較多，且隨服藥時間延長，療效下降，但可阻止病程進展，防止關節(jié)破壞。為 克服上述缺陷，天津藥物研究院研發(fā)了抑制細胞因子(包括白介素_1，6，8)的產(chǎn)生、抑制淋 巴細胞的增生抑制細胞因子(包括白介素_1，6，8)的產(chǎn)生和抑制淋巴細胞的增生的非甾體 抗炎藥艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，研究結果表明，艾拉莫德對首次應用病情改善抗風 濕藥(DMARDs)治療的患者和對此類藥物耐藥的患者來說都有效。艾拉莫德的通用名為Iguratimod，化學名為N-[3_(甲酰胺基)_4_氧_6_苯氧 基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名稱為N- [3- (formylamino) -4-oxo_6-phe noxy-4H-l-benzopyran-7-yl]-methanesulfona mide，其化學結構、制造方法、用途在日本 特開2001-240540的特許公報已有收載，日本特開平2-49778號和日本再共表平6-623714 號公開發(fā)表了艾拉莫德解熱鎮(zhèn)痛、抗關節(jié)炎作用，免疫調節(jié)作用，對自身免疫疾病的預防、 治療作用。艾拉莫德是一種治療關節(jié)炎的新型藥物，不僅能選擇性抑制C0X-2，而且能調 節(jié)τ-細胞，具有自身免疫調節(jié)作用，比現(xiàn)存療法具有更好的療效和更少的副作用。Chem. Pharm. Bull. 48<1>131_139. 2000.和日本專利No97840敘述了艾拉莫德粉末制備。關于艾 拉莫德結晶形態(tài)，迄今未見有關晶型的文獻報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種或多種艾拉莫德晶型，用于治療關節(jié)炎。本發(fā)明的另一個目的在于提供適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾拉莫德晶型的制備法。本發(fā)明的再一個目的在于提供含有艾拉莫德晶型的藥物組合物。本發(fā)明還有一個目的是公開了含有艾拉莫德晶型的藥物組合物在制備治療風濕 關節(jié)炎藥物方面的應用。本發(fā)明人在實驗中意外的發(fā)現(xiàn)艾拉莫德具有多種結晶形態(tài)，與公開的艾拉莫德粉 末相比，不同的晶體表現(xiàn)出優(yōu)良的理化性質，溶媒回收經(jīng)濟，含水量相對穩(wěn)定并可直接用于 藥物的制劑如膠囊和顆粒劑中從而改善了制劑的性能。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得以完成。本發(fā)明所公開的1-5種結晶形態(tài)具有良好的熔點和質量，其質量純度至少為99. 5%。結晶形態(tài)的艾拉莫德晶型具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、 濕、熱穩(wěn)定，便于生產(chǎn)、儲存。為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術方案本發(fā)明所述的艾拉莫德新結晶形態(tài)，主要包括乙醇溶劑化形(以下稱“形態(tài)1”)， 乙腈溶劑化形(以下稱“形態(tài)2”)，二甲甲酰胺溶劑化形(以下稱“形態(tài)3”)，丙酮溶劑化 形(以下稱“形態(tài)4”)，二氯甲烷溶劑化形(以下稱“形態(tài)5”)。其中，艾拉莫德形態(tài)1，其使用Cu-Ka輻射，以度2 θ表示的X射線粉末衍射光譜 (“XRD”)在約光譜基本上在約26. 00、約24. 56、約20. 80、約19. 56、約17. 54、約10. 92和 約6. 88有一個或多個(以任何組合)峰；結晶形態(tài)2的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜 (“XRD”)基本上在約 24. 48、約 22. 60、約 21. 76、約 19. 52、約 10. 84、約 18. 08、約 17. 56、約
16.92、約11. 20、約9. 36、約8. 64、約7. 48、約6. 84、約6. 52和約5. 60有一個或多個(以任
何組合)峰；結晶形態(tài)3的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜 (“XRD”)基本上在約 27. 28、約 25. 68、約 25. 24、約 24. 40、約 24. 04、約 23. 08、約 20. 16、約
17.52、約10. 56和約6. 00有一個或多個(以任何組合)峰；結晶形態(tài)4的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜 (“XRD”)基本上在約 20. 72、約 19. 52、約 18. 88、約 17. 56、約 10. 84、約 9. 04 和約 6. 80 有 一個或多個(以任何組合)峰結晶形態(tài)5的艾拉莫德其以度2 θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜 (“XRD”)基本上在約 28. 00、約 26. 08、約 25. 64、約 24. 36、約 23. 6、約 22. 92、約 22. 56、約 20. 64、約 20. 00、約 19. 52、約 18. 32、約 17. 60、約 16. 36、約 11. 52、約 9. 32 和約 6. 00 有峰。本發(fā)明所述1-5種結晶形態(tài)的艾拉莫德紅外吸收光譜在約3342、3276、3123、 3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特征性譜帶，其 DSC 吸熱 轉變在約236-240°C。本發(fā)明提供晶狀艾拉莫德1-5種形態(tài)，測試方法如下1.X-射線粉末衍射儀器日本理學D/MAX-2500X射線多晶粉未衍射儀靶=Cu-Ka輻射(λ= 1.5405Α ), 2 θ = 2-40°C階躍角0·04°C計算時間0. 5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8°C/min濾片石墨單色器2.差示掃描量熱法(DSC)儀器日本理學標準型TG-DTA分析儀溫度范圍室溫 400°C升溫速度10°C/分鐘
新結晶形態(tài)的晶狀艾拉莫德1-5種晶體，其吸熱轉變在約236-240°C。3.紅外光譜(IR)儀器PE_983G紅外光譜儀樣品制備KBr壓片新結晶形態(tài)晶狀艾拉莫德1-5種晶體(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(shù)為(cm-1) 為在約 3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特征性譜帶，4.熔點儀器YTR_3型熔點儀(天津大學精密儀器廠)新結晶形態(tài)晶狀艾拉莫德1-5種晶體熔點為237-238°C。本發(fā)明制備1-5種結晶形態(tài)艾拉莫德的方法，包括將艾拉莫德原料加入結晶化溶 劑中，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置冰箱18-24小時，過濾，濾餅洗滌，50-60°C減壓干燥， 制得晶狀艾拉莫德。其中所述的結晶化溶劑選自⑴乙醇⑵乙腈⑶二甲甲酰胺⑷丙 酮(5) 二氯甲烷。結晶形態(tài)艾拉莫德理化性質及其藥效學研究一、固體狀態(tài)下的穩(wěn)定性取1-5種結晶形態(tài)的艾拉莫德于稱量瓶中，分別于60°C、4500士500LX光照，和 75%相對濕度下放置，于5天、10天取樣，HPLC法測定有關物質，結果如表1表1 1-5種結晶形態(tài)的艾拉莫德影響因素測定結果
放置條件原有粉末新形態(tài)1-5結論1_5種結晶形態(tài)的艾拉莫德在60°C、4500士500LX光照和92. 5%相對濕度下 放置10天，有關物質均未見明顯增加。二、大鼠口服艾拉莫德五種晶型原料后的藥代動力學本發(fā)明的結晶形態(tài)艾拉莫德在制備治療風濕關節(jié)炎藥物方面顯現(xiàn)出較高的生物 活性。試驗材料和方法1.受試原料天津藥物研究院合成的艾拉莫德乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、DMF晶型、二氯甲
烷晶型2分組給藥選用Wistar大鼠30只，按體重隨機分為5組，每組6只，雌雄兼用，禁食16小時 后，各組分別口服灌胃艾拉莫德五種晶型(乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、DMF晶型、二氯 甲烷晶型)，劑量各為10mg/kgo分別于給藥后0. 17、0. 5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小時眼 眶取血，分離血清，-20°C保存待測。3色譜條件固定相Diamonsil C18 柱，10 μ m，250X4. 6mm(I. D.)，柱溫 30°C。流動相乙腈0.1%磷酸=40 60，流速lml/min。檢測波長257nm，靈敏度0.005AUFS。進樣量20μ 1。4血樣處理取大鼠血清200 μ 1，加入內標(艾拉莫德中間體200 μ g/ml) 10 μ 1，混勻后加入 DMF (N、N- 二甲基甲酰胺)200 μ 1，振蕩IOmin,放置30分鐘，以10000轉/min的速度離心 1011^11，取上清液2(^1進樣。5血藥濃度測定測定標準曲線后，得出直線回歸方程(y = ax+b)。測定大鼠給藥后血樣所得峰面 積的比值，根據(jù)直線回歸方程計算出血藥濃度，并經(jīng)3P97藥代計算程序計算藥代參數(shù)。6 儀器HPLC 測試系統(tǒng)島津 SPD-10A Uv 檢測器，Hi-Tech P4000 高壓泵，LabAlliance AS1000自動進樣器，ANASTAR色譜工作站。HT-230A柱溫箱天津市恒奧科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。TGL-16G臺式高速離心機上海安亭科學儀器廠制造。WX-80A微型旋渦混合儀上海滬西分析儀器廠生產(chǎn)。7.研究結果
藥物CmaxAUC(o.T )Tpeak(ng/ml)(ng.hr /ml)(min)形態(tài)1-51783.8±359.44863.2士 1332.345±9.5原粉末1904.0±683.44955.0±1533.360±59.2注表中數(shù)據(jù)為平均數(shù)士標準差(η = 6).結論大鼠口服艾拉莫德五種晶型原料后的藥代動力學研究表明，大鼠口服灌胃 10mg/kg的艾拉莫德五種晶型，從藥代參數(shù)可見，五種晶型的不同參數(shù)之間存在一定差異， 但基本都在同一個數(shù)量級范圍內，五種晶型均可以開發(fā)成新的藥物，五種晶型的結構穩(wěn)定， 在動物體內的吸收、消除基本一致。本發(fā)明提供的藥物組合物含有結晶形態(tài)的艾拉莫德和藥學上可接受的載體。本發(fā)明結晶形態(tài)的艾拉莫德，適于口服給藥制劑，如片劑包括速釋片、咀嚼片、分
6散片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片等；膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、 腸溶膠囊等；顆粒劑包括混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒等；口服溶液 劑；口服混懸劑；糖漿劑等等。本發(fā)明的艾拉莫德微粉，還適于外用制劑如凝膠劑、軟膏劑、 乳膏劑、糊劑、貼劑等等的制備。制備口服固體制劑時，可將艾拉莫德和適宜藥用輔料制成 顆粒裝袋或裝入明膠膠囊或壓制成片。藥理學上可接受的載體包括一種或多種藥用賦形劑，例如粘合劑、稀釋劑、崩解 劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑。組合物可含12. 5-125mg(通常為25_75mg)的結晶形 態(tài)的艾拉莫德。本組合物經(jīng)口給藥的最佳形式為片劑，片劑一般每片含12.5-125mg(通常 為25-75mg)的結晶形態(tài)的艾拉莫德。最佳為每片含25mg結晶形態(tài)的艾拉莫德。


以下，結合附圖來詳細說明本發(fā)明的實施方案，其中圖1是形態(tài)1的結晶的XRD圖，圖2是對形態(tài)1的結晶進行差示掃描量熱測定而 得到的差示熱分析圖，圖3是形態(tài)1的結晶的紅外光譜圖，圖4是形態(tài)2的結晶的XRD圖， 圖5是形態(tài)3的結晶的XRD圖，圖6是形態(tài)4的結晶的XRD圖，圖7是形態(tài)5的結晶的XRD 圖。
具體實施例方式實施例1下面的實施例是對本發(fā)明的進一步舉例說明，而不是限定。除非另有說明，在本文中，溫度是指攝氏溫度(°C )，室溫是指約18-23°C。本發(fā)明 者已鑒別出幾種不同的結晶艾拉莫德形態(tài)，已用幾種方法(通常是用XRD、DSC和IR)對它 們的特性進行表征。按照Chem. Pharm. Bull. 48<1>131-139· 2000.和日本專利 No97840 的敘述，以 4_氯-3-硝基苯甲醚為起始原料，與苯酚反應，生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚，鐵粉還原反 應得4-苯氧基-3-氨基苯甲醚，經(jīng)甲磺酰氯?；磻?-甲磺酰胺-4-苯氧基苯甲醚， 再與氨基乙腈鹽酸鹽反應，經(jīng)?；?、環(huán)和，共7步反應制備艾拉莫德。反應式 艾拉莫德實施例1.形態(tài)1制備取艾拉莫德10克置入2000毫升園底燒瓶中，加入 1000-1500毫升分析純乙醇及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置18小時，過濾，濾餅 洗滌，50-601減壓干燥，得9.8克形態(tài)1，熔點237-238°C。形態(tài)1 的 XRD 圖在約 26. 00、約 24. 56、約 20. 80、約 19. 56、約 17. 54、約 10. 92 和 約6. 88有峰，其DSC吸熱轉變在約236-240°C ；該紅外吸收光譜(IR) (KBr, cm"1)在約3342、 3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特征性譜帶， 見圖1-3。實施例2.形態(tài)2制備取艾拉莫德10克置入1000毫升園底燒瓶中，加入 500-1000毫升分析純乙腈及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置24小時，過濾，濾餅洗 滌，50-60°C減壓干燥，得9. 5克形態(tài)2。熔點237-238°C。
形態(tài)2 的 XRD 圖在約 24. 48、約 22. 60、約 21. 76、約 19. 52、約 10. 84、約 18. 08、約 17. 56、約 16. 92、約 11. 20、約 9. 36、約 8. 64、約 7. 48、約 6. 84、約 6. 52和約 5. 60有峰，其DSC 吸熱轉變在約 236-240 0C ；該 IR (KBr, cnT1)在約 3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、 1531、1489、1425、1358、1264和1156CHT1有特征性譜帶，差示熱分析圖，紅外光譜圖與形態(tài)1 相同，見圖2-3。實施例3.形態(tài)3制備取艾拉莫德10克置入100毫升園底燒瓶中，加入20毫升 分析純二甲基甲酰胺及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置冰箱18小時，過濾，濾餅洗 滌，50-60°C減壓干燥，得9. 5克形態(tài)3。熔點237-238°C。形態(tài)3 的 XRD 圖在約 27. 28、約 25. 68、約 25. 24、約 24. 40、約 24. 04、約 23. 08、約 20. 16、約 17. 52、約 10. 56 和約 6. 00 有峰，其 DSC 吸熱轉變在約 236-240°C;該 IR(KBr,cm_1) 在約 3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm-1 有特 征性譜帶，差示熱分析圖，紅外光譜圖與形態(tài)1相同，見圖2-3。實施例4.形態(tài)4制備取艾拉莫德10克置入2000毫升園底燒瓶中，加入1000毫 升分析純丙酮及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置18小時，過濾，濾餅洗滌，50-60°C 減壓干燥，得9. 7克形態(tài)4。熔點237-238°C。形態(tài)4 的 XRD 圖在約 20. 72、約 19. 52、約 18. 88、約 17. 56、約 10. 84、約 9. 04 和約 6. 80 有峰，其 DSC 吸熱轉變在約 236-240°C ；該 IR(KBr，cnT1)在約 3342、3276、3123、3065、 2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm"1 有特征性譜帶，差示熱分析圖，紅 外光譜圖與形態(tài)1相同，見圖2-3。實施例5.形態(tài)5制備取艾拉莫德10克置入2000毫升園底燒瓶中，加入1000 毫升分析純二氯甲烷及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置18小時，過濾，濾餅洗滌， 50-60°C減壓干燥，得9. 7克形態(tài)5。熔點237-238°C。形態(tài)5 的 XRD 圖在約 28. 00、約 26. 08、約 25. 64、約 24. 36、約 23. 6、約 22. 92、約 22. 56、約 20. 64、約 20. 00、約 19. 52、約 18. 32、約 17. 60、約 16. 36、約 11. 52、約 9. 32 和約 6. 00 有峰，其 DSC 吸熱轉變在約 236-240°C ；該 IR(KBr，cnT1)在約 3342、3276、3123、3065、 2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264 和 1156cm"1 有特征性譜帶，差示熱分析圖，紅 外光譜圖與形態(tài)1相同，見圖2-3。實施例6結晶形態(tài)的艾拉莫德片劑制備一.處方艾拉莫德25g微晶纖維素(PH-101)70. 7g羧甲基淀粉鈉37g微晶纖維素(PH-302)46. 6g十二烷基硫酸鈉3.7g硬脂酸鎂2g制成1000 片二.制備過程將艾拉莫德原料藥研磨，過200篩，濾過，抽干，60°C干燥，檢查有關物質，即得。取
9處方量的微晶纖維素(PH-101)、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂過100目篩；微 晶纖維素(PH-302)過80目篩。將處方量的微晶纖維素(PH-101)、十二烷基硫酸鈉及1/2 處方量的羧甲基淀粉鈉混勻，過80目篩3遍。用分步稀釋法將艾拉莫德與均勻的輔料研磨 混勻，過60篩三次。加20% HPMC60%的乙醇溶液適量，以20目篩制粒。置60°C干燥，以 30目篩整粒，稱重確定其余輔料加入量，加其余輔料1/2處方量羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素 (PH-302)、硬脂酸鎂，混合均勻，過20目篩3次。取樣測定含量及有關物質，定片重，壓片， 制成片劑。溶出度測定照《中國藥典2000版二部(附錄X C第二法)要求依法操作，以磷酸鹽緩沖液 (0. 05mol/L pH8) 1000ml為溶劑，調整轉速為每分鐘100轉，于5、10、20、30、45、60分鐘取 樣，紫外分光光度法測定，樣品的溶出度結果如下艾拉莫德制劑溶出度測定結果(％ ) 實施例7艾拉莫德速釋片的制備一.處方處方組成樣品2艾拉莫德形態(tài)1-3 25g乳糖25g微晶纖維素50g甘露醇37. 5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g十二烷基硫酸鈉 5g聚維酮K30適量硬脂酸鎂3g制成1000 片二.制備過程(1)將原、輔料粉碎分別過200目篩，備用。(2)除聚維酮K30、硬脂酸鎂外，按處方稱取處方量，60目篩混合均勻，加10%
樣品3 25g 50g 25g
/
24g
/
適量 2. 3g
10PVP-K30溶液制軟材，30目篩制粒，60°C干燥2小時。(3)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，20目篩整粒。壓片，控制壓力3 4公 斤。溶出度測定照中國藥典2000年版要求，以磷酸鹽緩沖液(pH*7.8)為溶出介質，漿法，轉速 為100轉/分，紫外分光光度法測定，樣品1、樣品2及常規(guī)片溶出度測定結果如下
權利要求
一種艾拉莫德結晶形態(tài)，其特征在于，所述的艾拉莫德形態(tài)使用Cu Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在約27.28、約25.68、約25.24、約24.40、約24.04、約23.08、約20.16、約17.52、約10.56和約6.00有峰。
2.一種制備權利要求1所述艾拉莫德的方法，其特征在于將艾拉莫德原料加入二甲 甲酰胺中，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置、冷凍18-24小時，過濾，濾餅洗滌，50-60°C減壓 干燥，制得結晶形態(tài)艾拉莫德。
3.—種藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含權利要求1-3任一所述的艾拉莫德 結晶形態(tài)和一種或多種藥用賦形劑。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的一種或多種藥用賦形劑選自 粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑。
5.如權利要求3或4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為口服制劑或 外用制劑，所述口服制劑選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑；所述 外用制劑可選自凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑和貼劑。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，所述片劑可選自速釋片、緩釋片、控釋片、分散片、 咀嚼片、泡騰片、腸溶片。
7.如權利要求5所述的藥物組合物，所述膠囊劑可選自硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控 釋膠囊、腸溶膠囊。
8.如權利要求5所述的藥物組合物，所述顆粒劑可選自混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆 粒、緩釋顆粒、控釋顆粒。
9.權利要求1所述的艾拉莫德結晶形態(tài)或權利要求3-8中任一項所述的藥物組合物在 制備用于治療關節(jié)炎的藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，所述的關節(jié)炎為風濕關節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺的結晶形態(tài)(艾拉莫德)。另外本發(fā)明還涉及艾拉莫德結晶形態(tài)在治療類風濕關節(jié)炎藥物方面的應用，含有艾拉莫德結晶形態(tài)的藥物組合物以及結晶形態(tài)艾拉莫德的制備方法。
文檔編號C07D311/22GK101891726SQ20101023665
公開日2010年11月24日 申請日期2005年10月9日 優(yōu)先權日2005年10月9日
發(fā)明者梁忠信, 梅林雨, 王杏林, 高晶 申請人:天津藥物研究院;江蘇先聲藥業(yè)有限公司;江蘇先聲藥物研究有限公司;先聲藥業(yè)有限公司