專利名稱：基于硼氫化鈉還原法制備吉西他濱中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥鹽酸吉西他濱重要中間體的合成方法，屬醫(yī)藥化工領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
鹽酸吉西他濱(I )，化學(xué)名為2-脫氧-2，2-二氟-β-胞苷，是美國Eli-Iily公 司研發(fā)上市的核苷類抗腫瘤藥，年銷售額已達20億美元。 依據(jù)文獻Synthesis，1992，565報道的吉西他濱的制備方法，其重要中間體2_脫 氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III)的制備采用的是還原2-脫氧-2，2-二 氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II )的方法。所用的還原劑為三叔丁氧基氫化 鋰鋁(反應(yīng)式1)。 反應(yīng)式1報道的收率為100%，但我們在重復(fù)該反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)實際收率僅68.2%，含有 19. 的開環(huán)副產(chǎn)物(IV)，同時還原劑三叔丁氧基氫化鋰鋁非常昂貴，用量也大。若自行 制備還原劑需用到氫化鋰鋁，操作非常危險。 專利W02005095430公開了另一個方法，以Red-Al (雙甲氧乙氧基氫化鋁鈉，商品 名Vitride)的甲苯溶液為還原劑，在四氫呋喃中還原2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰 基-D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II )。文獻未報道反應(yīng)收率。我們在重復(fù)該方法時獲得68. 7%的 中間體2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲?；?D-呋喃核糖(III)，有7. 7%的二醇副產(chǎn)物 (V)和13. 3%的不名雜質(zhì)，但未發(fā)現(xiàn)開環(huán)副產(chǎn)物(IV)。同樣，還原劑Red-Al價格非常昂 貴，本身也有易燃易爆的特性，操作和運輸都非常危險，不適合于工業(yè)化應(yīng)用。還有報道以 氫化鋁鋰為還原劑在低溫下進行還原的方法，我們試用后收率僅65%，主要雜質(zhì)為二醇副 產(chǎn)物(V)。綜上所述，吉西他濱中間體2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲?；?D-呋喃核糖的 現(xiàn)有制備方法還不適合于工業(yè)化生產(chǎn)，這就導(dǎo)致終產(chǎn)品鹽酸吉西他濱價格非常昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在尋找一種新的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的還原化合物(II )的方法，可以方 便地制備吉西他濱中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖(III)。從而 可以大量地生產(chǎn)鹽酸吉西他濱。一般地，硼氫化鈉難以還原內(nèi)酯類化合物。但我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在2-脫氧-2，2- 二 氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II )的四氫呋喃溶液中分批加入硼氫化鈉時確 有反應(yīng)產(chǎn)生，并能反應(yīng)完全。經(jīng)過后處理，幾乎定量獲得一個主要的產(chǎn)物，鑒定其結(jié)構(gòu)為還 原過頭并開環(huán)的二醇產(chǎn)物(V )，如反應(yīng)式2所示。 反應(yīng)式2我們還發(fā)現(xiàn)，若在內(nèi)酯(II )的四氫呋喃溶液中預(yù)先加入一定量的冰醋酸，然后分 批加入硼氫化鈉，則可以大大抑制副產(chǎn)物(V )的產(chǎn)生，獲得70%收率的目標產(chǎn)物(III)， 雜質(zhì)(V )的含量降到30%左右。若在內(nèi)酯(II )的四氫呋喃溶液中預(yù)先加入一定量的 Lewis酸，如三氯化鋁，氯化鋅，氯化鋰或三氯化鈰等，然后用硼氫化鈉還原，均可部分抑制 副產(chǎn)物(V )的產(chǎn)生，獲得一定比例的產(chǎn)物(III)。其中氯化鋅的效果較好，可獲得81%左 右的產(chǎn)物。將冰醋酸和Lewis酸同時使用，效果更好。在所有試驗中，效果最好的是同時使 用冰醋酸和三氯化鈰，產(chǎn)物的收率可達80-90%。由于副產(chǎn)物(V )在下一步甲磺?；罂煞奖愕爻ィ虼?，該中間體可不經(jīng)純化 直接用于下步反應(yīng)，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明可以用下面的反應(yīng)式3表示。
下面我們更詳細地描述本發(fā)明的內(nèi)容
還原劑硼氫化鈉和冰醋酸或Lewis酸混合，真正起還原作用的可能是硼烷t 發(fā)現(xiàn)，硼氫化鈉過多易造成還原過頭，生成二醇副產(chǎn)物(V )，用量太少，還原不完全。 還原劑硼氫化鈉和底物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 的摩爾比控制在0.3-5. O 1的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5-2. O 1。在底物(II )的溶液中預(yù)先加 入冰醋酸，冰醋酸的用量與擬用的硼氫化鈉的量有關(guān)，太少，起不到抑制副產(chǎn)物的作用，太 多會令反應(yīng)太慢。一般為硼氫化鈉用量的1-6倍摩爾為宜，優(yōu)選2-4倍。也可以在底物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 的溶液中預(yù)先加入Lewis酸，Lewis酸的用量為硼氫化鈉用量的0. 1-3倍，優(yōu)選0. 3-1. O倍 摩爾。價態(tài)低的Lewis酸要多加，價態(tài)高的Lewis酸要少加。如氯化鋰可以加硼氫化鈉摩 爾量的0. 5-1. O倍，氯化鋅可以是硼氫化鈉的0. 4-0. 8倍，而氯化鋁只能加硼氫化鈉摩爾量 的0. 3-0. 6倍。同樣，Lewis酸的量太多，會使反應(yīng)極慢，太少起不到抑制副反應(yīng)的作用。還可以在底物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 的溶液中預(yù)先同時加入冰醋酸和Lewis酸，其中Lewis酸的定義同上，優(yōu)選三氯化鈰。冰醋 酸和三氯化鈰的用量和上面所述的相同，冰醋酸和三氯化鈰的摩爾比可以為1-9 1，優(yōu)選 2-6:1。反應(yīng)所選的溶劑可以是四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚或縮乙二醇二甲醚等醚類 溶劑，優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度可以是-70°C到溶劑沸點，優(yōu)選-30°C到室溫。反應(yīng)進程可 以方便地用TLC監(jiān)控，一般在10分鐘到10小時內(nèi)即可完成。個別反應(yīng)不完全，可通過提高 硼氫化鈉的用量來促使反應(yīng)完成，但此舉往往會降低收率。采用常規(guī)的后處理方法可以獲得粗產(chǎn)物，可不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)，也可 采用層析或其他方法分離和純化產(chǎn)物，該產(chǎn)物純品為白色固體。HPLC可以方便地分析產(chǎn)物的含量，我們發(fā)現(xiàn)HPLC歸一化法所測得之含量數(shù)據(jù)與 以對照品所測得之實際含量數(shù)據(jù)基本相符。因此，在下面的實施例中，就以歸一化數(shù)據(jù)代替 實際含量。另外，該還原反應(yīng)的粗品得量幾乎是100%，所以實際含量就等于收率了。本發(fā)明為我們提供了一種制備吉西他濱重要中間體2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二 苯甲?；?D-呋喃核糖的方法。所用的試劑價廉易得，操作簡單安全，無需超低溫等特殊操 作。產(chǎn)品純度高，收率也高。產(chǎn)物可不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)，是較理想的適合于工業(yè)化 生產(chǎn)的制備方法。本發(fā)明的應(yīng)用可以大大降低鹽酸吉西他濱的生產(chǎn)成本。


附圖1 三叔丁氧基氫化鋰鋁還原(實施例III )結(jié)果的HPLC圖譜，產(chǎn)物(III， α+β)的含量為68.2%，開環(huán)副產(chǎn)物(IV)的含量19.1%
附圖2 =Red-Al還原(實施例IV )結(jié)果的HPLC圖譜，產(chǎn)物(III，α + β )的含量為 68.7%，二醇副產(chǎn)物(V )的含量7.7%，另一不明雜質(zhì)13.3%附圖3 氯化鋰催化還原(實施例V )結(jié)果的HPLC圖譜，產(chǎn)物(III，α + β )的含量 為64. 6 %，二醇副產(chǎn)物(V )的含量28. 1 %附圖4 氯化鋅催化還原(實施例ΥΠ )結(jié)果的HPLC圖譜，產(chǎn)物(III，α + β )的含量 為81.4%，二醇副產(chǎn)物(V )的含量12. 6%附圖5 冰醋酸催化還原(實施例IX )結(jié)果的HPLC圖譜，產(chǎn)物(III，α + β )的含量 為70.4%，開環(huán)副產(chǎn)物(IV)的含量24.1%附圖6 三氯化鈰催化還原(實施例X )結(jié)果的HPLC圖譜，產(chǎn)物(III，α + β )的含 量為71.9%，開環(huán)副產(chǎn)物(IV)的含量25.1%附圖7 冰醋酸和三氯化鈰聯(lián)合催化還原(實施例XIII)結(jié)果的HPLC圖譜，產(chǎn)物 (III，α+β)的含量為84.2%，開環(huán)副產(chǎn)物(IV)的含量13. 2%實施例I 硼氫化鈉還原2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi) 酯2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于50ml無水四氫呋喃中，攪拌下冰鹽浴冷到-10°C以下，分批加入硼氫化鈉 0. 5g(13. 2mmol)。加完后于該溫度下繼續(xù)攪拌0. 5小時，滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙 酯IOOml稀釋，依次用INHCl 50ml，水50ml, 5% NaHCO3 50ml和飽和鹽水50ml洗滌，無水 硫酸鈉干燥。減壓濃縮得油狀物5. 5g。硅膠柱層析，乙酸乙酯石油醚(1 3)洗脫得2， 2_ 二氟_3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )，白色固體4. 5g，收率90%。H1-NMR(CDCl3, δ ppm, 400MHz) 2. 63 (vbr. , 2Η, 20Η), 3. 91 ~ 4. ll(m,2H, C1H2), 4. 444 (2t, J = 16. 8,6. 4Hz, 1Η, C4H), 4. 784,4. 900 (AB, qq, J = 12. 4,2. 4Hz, J = 12. 4， 6. OHz，C5H2)，5. 756 (q, J = 5. 6Hz, 1Η, C3H)，7. 437 (m, 4Η, ArH)，7. 578 (m, 2Η, ArH)，8. 040 (m, 4H, ArH)，7. 278 (CHCl3).實施例II 氫化鋁鋰還原法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖 (對照)2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于70ml無水四氫呋喃中，N2氣下干冰丙酮浴冷卻到-60°C以下，分批加入氫化鋁鋰 0. 5g(13. 2mmol)，控溫-50°C以下。約20分鐘加完后于-50°C下繼續(xù)攪拌60分鐘，TLC顯 示反應(yīng)完全。滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙酯IOOml稀釋，依次用INHCl 50ml，水50ml， 5% NaHCO3 50ml和飽和鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得油狀物5. 5g。HPLC 顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量為65%。實施例III 三叔丁氧基氫化鋁鋰還原法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲 酰-D-呋喃核糖(對照)2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于70ml無水四氫呋喃中，N2氣下，冰鹽浴冷卻到-10°C以下，分批加入三叔丁氧基氫化鋁 鋰3. 5g(13.8mmol)，控溫-5°C以下。約20分鐘加完后于0°C下繼續(xù)攪拌1小時，TLC顯示 反應(yīng)完全。滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙酯IOOml稀釋，依次用INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和飽和鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得油狀物5. 5g。HPLC顯示
6產(chǎn)物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量為68. 2%，開環(huán)副產(chǎn)物 2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰氧基-4-羥基戊酸(IV ) 19. 1 %。實施例IV =Red-Al還原法制備2-脫氧_2，2_ 二氟_3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖 (對照)2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于60ml無水四氫呋喃中，N2氣下冰-氯化鈣鹽浴冷卻到-20°C以下，滴加雙甲氧乙氧氫 化鋁鈉的70%甲苯溶液3. 9g(14. Ommol)，控溫-15°C以下。約10分鐘加完后于_15°C下繼 續(xù)攪拌30分鐘，TLC顯示反應(yīng)完全。滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙酯IOOml稀釋，依次用 INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和飽和鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮 得油狀物5. 3g。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的 含量為68.7%。副產(chǎn)物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量7.7%， 另一不明副產(chǎn)物的含量達13.3%。實施例V 硼氫化鈉+氯化鋰還原法制備2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲 酰-D-呋喃核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于60ml無水四氫呋喃中，加入氯化鋰0. 34g(8mmol)。N2氣下攪拌，冰鹽浴冷卻到_10°C 以下，分批加入硼氫化鈉0. 5g(13. 2mmol)，控溫_5°C以下。約20分鐘加完后于_5°C下繼 續(xù)攪拌30分鐘，TLC顯示反應(yīng)完全。滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙酯IOOml稀釋，依次 用INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和飽和鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃 縮得油狀物5. 5g。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III) 的含量為64.6%, 二醇副產(chǎn)物28. 1 %。實施例VI 硼氫化鈉+三氯化鋁還原法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲 酰-D-呋喃核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于70ml無水四氫呋喃中，加入無水三氯化鋁0. 53g(4mmol)。N2氣下冰鹽浴冷卻到_10°C 以下，分批加入硼氫化鈉0. 5g(13. 2mmol)，控溫-5°C以下。約10分鐘加完后于_5°C下繼續(xù) 攪拌30分鐘，TLC顯示反應(yīng)完全。滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙酯IOOml稀釋，依次用 INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和飽和鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮 得油狀物5. 4g。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的 含量為71. 1 %，副產(chǎn)物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量25. 3%。實施例ΥΠ 硼氫化鈉+氯化鋅法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃 核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 15. 0g(40mmol), 溶于200ml無水四氫呋喃中，加入無水氯化鋅2. 7g(20mmol)。攪拌下冰鹽浴冷到_10°C以 下，分批加入硼氫化鈉1.5g(40mmOl)，控溫-5°C以下。約20分鐘加完后于該溫度下繼續(xù) 攪拌0. 5小時，TLC顯示反應(yīng)完全。滴加15ml INHCl破壞，用乙酸乙酯300ml稀釋，依次用 INHCl 150ml，水150ml，5% NaHCO3 150ml和飽和鹽水150ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓 濃縮得油狀物16. 5g，涼干得白色固體15. 5g，收率100%。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2,2- 二 氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量為81.4%，副產(chǎn)物2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V)的含量12.6%。實施例VDI 硼氫化鈉+冰醋酸法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃 核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II )50.0g(133mmOl)， 溶于550g無水四氫呋喃中，加入冰醋酸16g(0. 27mol)。攪拌下冰鹽浴冷到_10°C以下，分 批加入硼氫化鈉5. 0g(132mmol)，控溫_5°C以下。約20分鐘加完后于該溫度下繼續(xù)攪拌10 分鐘，TLC顯示反應(yīng)完全。滴加50ml INHCl破壞。用乙酸乙酯900ml稀釋，依次用INHCl 500ml，水500ml，5% NaHC03500ml和飽和鹽水500ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得油 狀物51g。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量 為61%，副產(chǎn)物2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量33%。實施例IX 硼氫化鈉+冰醋酸法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰_D_呋喃 核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 40kg(106mol)置 于1000升反應(yīng)釜中，抽入540kg無水四氫呋喃(含水量0. 5 % )，加入冰醋酸19kg (317mol)。 攪拌下冰鹽水冷到-10°C以下，分批加入硼氫化鈉4. 0kg(106mmol)，控溫_5°C以下。約1小 時加完后于該溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘，TLC顯示反應(yīng)完全。N2氣保護下滴加40kg INHCl 破壞，控溫0°C以下。加完后，轉(zhuǎn)移到2000升釜中，用乙酸乙酯720kg稀釋，依次用INHCl 400kg，水400kg，5% NaHC03400kg和飽和鹽水400kg洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮至干 得油狀物44kg。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的 含量為70.4%，副產(chǎn)物2，2_ 二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量24. 1%.實施例X 三氯化鈰法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 5. Og (13. 3mmol)， 溶于55g無水四氫呋喃中，加入三氯化鈰七水合物5g (13. 4mmol)。攪拌下冰鹽浴冷到-10°C 以下，分批加入硼氫化鈉1.0g(26.4mmol)，控溫-5°C以下。約20分鐘加完后于該溫度下繼 續(xù)攪拌5小時，TLC顯示反應(yīng)不完全。再加硼氫化鈉0. 5g(13. 2mmol)，攪拌5小時，TLC顯 示反應(yīng)完全。滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙酯IOOml稀釋，依次用INHCl 50ml，水50ml， 5% NaHCO3 50ml和飽和鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得油狀物5g。HPLC顯 示產(chǎn)物2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量為71.9%，副產(chǎn)物 2，2-二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量25. 1%。實施例XI 三氯化鈰法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖2. 5g(6. 7mmol)三氯化鈰七水合物用甲苯回流除水，直至無水珠餾出。蒸干甲苯 后，加四氫呋喃55g。冷卻后加入2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯 (II ) 5. Og(13. 3mmol)。攪拌下冰鹽浴冷到-10°C以下，分批加入硼氫化鈉0. 5g(13. 2mmol)， 控溫_5°C以下。約20分鐘加完后于0°C繼續(xù)攪拌5小時，TLC顯示反應(yīng)不完全。滴加5ml INHCl破壞。用乙酸乙酯IOOml稀釋，依次用INHCl 50ml，水50ml，5% NaHCO3 50ml和飽 和鹽水50ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得油狀物5. 5g。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2， 2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含量為51.5%，副產(chǎn)物2，2-二氟-3，5-二 苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量4. 1%。未反應(yīng)原料占40.2%。實施例ΧΠ 冰醋酸+三氯化鈰法制備2-脫氧-2，2- 二氟-3，5_ 二苯甲酰-D-呋喃
8核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 15. 0g(40mmol), 溶于200ml無水四氫呋喃中，加入三氯化鈰七水合物15. 0g(40mmol)，和冰醋酸 7. 2g(120mmol)。N2氣下冰鹽浴冷卻到-10°C以下，分批加入硼氫化鈉1. 5g(40mmol)，控 溫-5°C以下。約10分鐘加完后于-5°C下繼續(xù)攪拌30分鐘，TLC顯示反應(yīng)完全。滴加15ml INHCl破壞。用乙酸乙酯300ml稀釋，依次用INHCl 150ml，水150ml，5% NaHCO3 150ml和 飽和鹽水150ml洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得油狀物16. 5g，涼干得白色固體15. 3g， 收率100%。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的含 量為83.8%，副產(chǎn)物2，2_ 二氟-3，5-二苯甲酰氧基-1，4-戊二醇(V )的含量13.4%。實施例XIII 冰醋酸+三氯化鈰法生產(chǎn)2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋 喃核糖2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II ) 40kg (106mol) 置于2000升反應(yīng)釜中，抽入540kg四氫呋喃(含水量約0.5% )，加入三氯化鈰七水合物 40kg(107mol)，和冰醋酸19kg(317mol)。N2氣下攪拌均勻，通冰鹽水冷卻到-10°C以下。分 批加入硼氫化鈉4kg(106mol)，控溫-5°C以下。約60分鐘加完后于_5°C下繼續(xù)攪拌10分 鐘，TLC顯示反應(yīng)完全。滴加40kg INHCl破壞，控溫0°C以下。加完后用乙酸乙酯720kg 稀釋，依次用INHCl 400kg,水400kg，5 % NaHCO3 400kg和飽和鹽水400kg洗滌，無水硫酸 鈉干燥。過濾，減壓濃縮得油狀物44kg。HPLC顯示產(chǎn)物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲 酰-D-呋喃核糖(III)的含量為84. 2 %，副產(chǎn)物2，2- 二氟-3，5- 二苯甲酰氧基_1，4-戊二 醇(V )的含量13.2%。本品室溫放置數(shù)日后固化，得白色固體41. 5kg，可不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。產(chǎn) 物2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰-D-呋喃核糖(III)的實際得量約為理論量的87%。實施例XIV 檢測2-脫氧-2，2- 二氟_3，5_ 二苯甲酰_D_呋喃核糖(III)的HPLC 方法色譜條件色譜柱C18鍵合硅膠柱，250x4mm流動相0· 2% B8溶液(用磷酸調(diào)pH = 3. 0)乙氰=40 60檢測波長230nm流速lml/min理論塔板數(shù)以產(chǎn)物(III )的α峰計算不低于2000測定方法取反應(yīng)粗產(chǎn)物適量，用流動相配制成0. 5mg/ml的溶液，量取10 μ 1注入 色譜儀，記錄4倍主峰保留時間，按面積歸一化計算。
權(quán)利要求
一種制備吉西他濱中間體2 脫氧 2，2 二氟 3，5 二苯甲?；?D 呋喃核糖(Ⅲ)的方法，包括將2 脫氧 2，2 二氟 3，5 二苯甲酰基 D 呋喃核糖酸內(nèi)酯(Ⅱ)還原為2 脫氧 2，2 二氟 3，5 二苯甲?；?D 呋喃核糖(Ⅲ)，其特征是采用硼氫化鈉為還原劑，并輔以冰醋酸。
2.如權(quán)利要求書1所述，硼氫化鈉和2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核 糖酸內(nèi)酯(II )的摩爾比為0.3-5.0 1，優(yōu)選0.5-2.0 1，冰醋酸的用量為硼氫化鈉的1-6倍，優(yōu)選2-4倍摩爾。
3.一種制備吉西他濱中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖(III) 的方法，包括將2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II )還原為2-脫氧-2，2-二氟-3，5- 二苯甲?；?D-呋喃核糖(III)，其特征是采用硼氫化鈉為還原 劑，并輔以Lewis酸。
4.如權(quán)利要求書3所述的方法，其特征是硼氫化鈉和2-脫氧-2，2-二氟-3，5- 二苯甲 ?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II )的摩爾比為0. 3-5. 0 1，優(yōu)選0. 5-2. 0:1。Lewis酸的 用量為硼氫化鈉的0. 1-3. 0倍，優(yōu)選0. 3-1. 0倍摩爾。
5.如權(quán)利要求書4所述的方法，其特征是Lewis酸為三氯化鋁，三氯化鈰，氯化鋰，氯化鋅等。
6.一種制備吉西他濱中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖(III) 的方法，包括將2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖酸內(nèi)酯(II )還原為 2-脫氧-2，2- 二氟-3，5- 二苯甲?；?D-呋喃核糖(III)，其特征是在冰醋酸和Lewis酸 的共同存在下，采用硼氫化鈉為還原劑。
7.如權(quán)利要求書6所述的方法，其特征是冰醋酸和Lewis酸的摩爾比為1-9 1，優(yōu)選 2-6 1。
8.如權(quán)利要求書7所述的方法，其特征是Lewis酸為三氯化鈰。
9.如權(quán)利要求1-8所述的方法，其特征是所選的溶劑為四氫呋喃，乙醚，乙二醇二甲 醚，縮乙二醇二甲醚等，優(yōu)選四氫呋喃為溶劑。反應(yīng)溫度-70°C到溶劑沸點，優(yōu)選-30°C到室
全文摘要
本發(fā)明公開了一種還原2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲酰基-D-呋喃核糖酸內(nèi)酯來制備吉西他濱重要中間體2-脫氧-2，2-二氟-3，5-二苯甲?；?D-呋喃核糖的方法。該方法以硼氫化鈉為還原劑，輔以冰醋酸或Lewis酸或兩者的結(jié)合。還原所得的產(chǎn)物純度高，收率高。和其他方法相比具有試劑易得，操作簡單安全之特點。
文檔編號C07H1/00GK101899072SQ201010238488
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月23日
發(fā)明者張海成, 章玲麗, 邱玉峰, 黃道飛 申請人:寧波市天衡制藥有限公司