專利名稱：減少非離子x-射線造影劑制備中與氨基間苯二甲酸雙酰胺相關(guān)的雜質(zhì)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總體而言，本發(fā)明涉及非離子X-射線造影劑的制備。本發(fā)明還涉及提高在非離子 X-射線造影劑的工業(yè)制備中的中間體5-氨基-N，N'-雙(2，3_ 二羥基丙基)-間苯二甲 酰胺(或ABA)的純度的方法。具體而言，本發(fā)明涉及在ABA碘化前從其中有效去除ABA — 甲酯和ABA 二聚物的方法。
背景技術(shù)：
非離子X-射線造影劑構(gòu)成了非常重要的一類大批量生產(chǎn)的藥物化合物。 5-[N-(2，3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間 苯二甲酰胺(“碘海醇(ioheXol)”)、N，N'-雙(2，3_ 二羥基丙基)-5-[(2_羥基乙酰 基)-(2-羥基乙基)氨基]_2，4，6-三碘-苯-1，3-二甲酰胺(“碘佛醇(ioversol)")和 1，3-雙(乙酰氨基)-N，N'-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯 基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇(iodixanol)”)是此類化合物的重要實(shí)例。它們含有一個(gè) 或兩個(gè)三碘代苯環(huán)。碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的工業(yè)化生產(chǎn)涉及多步化學(xué)合成。最終藥物必須符合 管理機(jī)構(gòu)設(shè)定的嚴(yán)格的純度標(biāo)準(zhǔn)。純度是極其重要的，同時(shí)通過優(yōu)化每個(gè)合成步驟減少生 產(chǎn)成本也是重要的。即使反應(yīng)設(shè)計(jì)中很小的改進(jìn)也可導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)中顯著的節(jié)省。本改進(jìn)涉及5-氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)_間苯二甲酰胺(也被稱作氨 基間苯二甲酸雙酰胺、AIPA雙酰胺或ABA)。ABA是碘克沙醇和碘海醇的工業(yè)制備中的常見 中間體。例如，在制備碘克沙醇中典型的合成步驟之一是利用氯化碘碘化ABA以使ABA轉(zhuǎn) 化為5-氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺(化合物B)。參 見方案1 ；還參見美國(guó)專利第6，441，235號(hào)和第6，274，762號(hào)。本發(fā)明涉及在ABA的碘化 反應(yīng)前去除ABA中的大量雜質(zhì)。
權(quán)利要求
一種用于在碘克沙醇、碘海醇或碘佛醇的大規(guī)模合成中調(diào)整5 氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 間苯二甲酰胺(“ABA”)或ABA鹽酸鹽的方法，所述方法通過在水介質(zhì)中在pH為約12 約13下水解ABA以使ABA一甲酯轉(zhuǎn)化為ABA一元酸來(lái)進(jìn)行，其中ABA在其碘化前基本上不含ABA一甲酯和ABA二聚物。
全文摘要
本發(fā)明涉及減少非離子X-射線造影劑制備中與氨基間苯二甲酸雙酰胺相關(guān)的雜質(zhì)的方法?？傮w而言，本發(fā)明涉及非離子X-射線造影劑碘海醇、碘佛醇和碘克沙醇的制備。本發(fā)明還涉及用于提高這些非離子X-射線造影劑的工業(yè)制備中的中間體5-氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-間苯二甲酰胺(或ABA)的純度的方法。具體而言，其涉及在ABA的碘化反應(yīng)前，通過在水介質(zhì)中在pH為約12-約13下水解ABA以使ABA一甲酯轉(zhuǎn)化為ABA一元酸，從而有效地從ABA中去除ABA一甲酯和ABA二聚物的方法。
文檔編號(hào)C07C237/32GK101955444SQ20101024108
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者O·M·霍梅斯泰德, T·哈蘭德 申請(qǐng)人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司