專利名稱：用于合成非離子x射線造影劑的中間體的結(jié)晶改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總體而言，本發(fā)明涉及非離子X-射線造影劑。本發(fā)明還涉及在非離子X-射線造 影劑的合成中的中間體的結(jié)晶改良方法。具體而言，本發(fā)明涉及利用納米過濾系統(tǒng)使5-氨 基-N，N，-雙(2，3_ 二羥基丙基)-2，4，6_三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)結(jié)晶以 增加結(jié)晶產(chǎn)率。
背景技術(shù)：
非離子X-射線造影劑構(gòu)成了非常重要的一類大批量生產(chǎn)的藥物化合物。 5-[N-(2，3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯 二甲酰胺(“碘海醇(ioheXol)”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-雙 (2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二甲酰胺(“碘噴托(iopentol)")和1，3_雙(乙 酰氨基)-N，N'-雙[3，5-雙(2，3-二羥基丙基-氨基羰基)-2，4，6-三碘苯基]-2-羥基 丙烷(“碘克沙醇(iodixanol) ”)是此類化合物的重要實(shí)例。它們通常含有一個(gè)或兩個(gè)三 碘代苯環(huán)。非離子X-射線造影劑的工業(yè)生產(chǎn)涉及多步化學(xué)合成。為了減少終產(chǎn)物的成本，優(yōu) 化每個(gè)合成步驟的產(chǎn)率至關(guān)重要。即使產(chǎn)率的小量增加都可導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)中顯著的節(jié) 省。具體而言，碘是該方法中最貴的試劑。因此對于涉及含碘化合物的每種合成中間體而 言特別重要的是獲得高產(chǎn)率并且雜質(zhì)極少及損耗最小。再者，提高反應(yīng)中間體的純度，特 別是在合成的后期，對于提供符合例如美國藥典中所述的質(zhì)量管理規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)(regulatory specification)的最終藥物非常重要。除經(jīng)濟(jì)和管理規(guī)定方面的考慮之外，工業(yè)加工的環(huán)境影響正成為合成步驟的設(shè)計(jì) 和優(yōu)化中越來越重要的考慮因素。舉例而言，已知三種主要方法用于制備碘克沙醇(1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙 [3，5-雙(2，3- 二羥基丙基氨基羰基)_2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷)，其均以5-硝基 間苯二甲酸起始。參見以下的方案1和美國專利第6，974，882號(hào)。在以下所示的第一方法 中，利用以下的路線，經(jīng)由最終中間體5-乙酰氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4， 6_三碘間苯二甲酰胺(“化合物A”)
權(quán)利要求
一種用于回收5 氨基 N，N’ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘 1，3 苯二甲酰胺以增加其結(jié)晶產(chǎn)率的方法，所述方法包括以下步驟(a)在水介質(zhì)中將5 氨基 N，N’ 雙 (2，3 二羥基丙基)間苯二甲酰胺與碘化劑反應(yīng)；(b)使5 氨基 N，N’ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘 1，3 苯二甲酰胺)(“化合物B”)從碘化反應(yīng)的粗制產(chǎn)物中結(jié)晶；(c)將(b)的結(jié)晶懸浮液的母液通過納米過濾組件進(jìn)料，由于鹽組分滲透過納米過濾組件，藉此減少截留物質(zhì)中化合物B的溶解度；和(d)將含濃縮濃度的化合物B的截留物質(zhì)返回至(b)的結(jié)晶懸浮液中。
全文摘要
本發(fā)明涉及在非離子X-射線造影劑的制備中的碘化中間體5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(“化合物B”)的結(jié)晶方法。該方法采用通過低分子量鹽的納米過濾系統(tǒng)，從而降低截留物質(zhì)中化合物B的溶解度。該方法增加了母液的過飽和度并提高了初始結(jié)晶后晶體在結(jié)晶中的生長。本發(fā)明的方法可用于增加工業(yè)生產(chǎn)方法中化合物B的整體結(jié)晶產(chǎn)率。
文檔編號(hào)C07C231/12GK101962332SQ201010241158
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者O·E·英沃斯塔德 申請人:通用電氣醫(yī)療集團(tuán)股份有限公司