專利名稱：非離子x射線造影劑的合成中的連續(xù)脫乙?；图兓に嚨闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
概言之，本發(fā)明涉及非離子X射線造影劑的大規(guī)模合成。它進一步涉及合成和純 化5-乙酰氨基-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的 改進的方法，該化合物是工業(yè)制備非離子X射線造影劑中的中間體。具體而言，它涉及乙酰 化羥基的脫乙?；约半S后的化合物A的純化的連續(xù)工藝。
背景技術(shù)：
非離子X射線造影劑構(gòu)成了非常重要的一類大量生產(chǎn)的藥用化合物。5-[N_(2， 3_ 二羥基丙基)_乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-間苯二酰胺 (“碘海醇”)、5-[N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)乙酰氨基]-N，N'-雙(2，3_二羥基丙基)-2， 4，6-三碘-間二甲酰亞胺(“碘噴托”)和1，3_雙(乙酰氨基)-N，N'-雙[3，5-雙(2， 3_ 二羥基丙基-氨基羰基)_2，4，6-三碘苯基]-2-羥基丙烷(“碘克沙醇”)是這樣的化 合物重要的實例。這些化合物通常包含一個或者兩個三碘化的苯環(huán)。例如，以商標名Visipaque 銷售的碘克沙醇是在診斷χ射線方法中最廣泛使用 的試劑之一。它是由在挪威林德斯內(nèi)斯角的GEHealthcare大量生產(chǎn)的。碘克沙醇的工業(yè) 生產(chǎn)包括如下面的方案1所示的多步化學(xué)合成。還可參見美國專利No. 6，974，882。為了降 低最終產(chǎn)品的成本，關(guān)鍵的是優(yōu)化每一個合成步驟。甚至在反應(yīng)設(shè)計中小的改進都會導(dǎo)致 在大規(guī)模生產(chǎn)中明顯的節(jié)約。工業(yè)化規(guī)模合成的乙?；襟E中，將5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4， 6_三碘間苯二酰胺(“化合物B”)乙?；灾苽?-乙酰氨基-Ν，Ν'-雙(2，3_ 二羥基丙 基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物Α”)，使用乙酸酐作為乙?；噭?。本發(fā)明涉及對 不希望的乙?；幕鶊F進行脫乙?；约半S后的化合物A的純化的連續(xù)工藝，所述不希望 的乙酰化的基團產(chǎn)生于乙?；襟E中。
權(quán)利要求
用于5 乙酰氨基 N，N′ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的工業(yè)制備的工藝，所述工藝包含下列貫序的和連續(xù)的步驟(1).通過加入堿，在約11 約12的pH下，在第一反應(yīng)器中將5 氨基 N，N’ 雙(2，3 二羥基丙基) 2，4，6 三碘間苯二酰胺(“化合物B”)的乙酰化的羥基脫乙?；?2).在約11 約12的pH下，在約10℃ 約70℃的溫度下，將化合物A在第二反應(yīng)器中結(jié)晶，(3).在約6 約8的pH下，在高于或等于約10℃和低于或等于步驟(2)的溫度下，將化合物A在第三反應(yīng)器中結(jié)晶，和(4).過濾并洗滌化合物A晶體。
2.權(quán)利要求1的工藝，所述工藝進一步包含干燥化合物A晶體的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物A”)的改進的方法，該化合物是工業(yè)制備非離子X射線造影劑中的中間體。具體而言，它涉及對5-氨基-N，N’-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二酰胺(“化合物B”)乙酰化的羥基脫乙?；约半S后對化合物A的結(jié)晶、過濾和洗滌的連續(xù)工藝。
文檔編號C07C237/46GK101962342SQ20101024118
公開日2011年2月2日 申請日期2010年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月21日
發(fā)明者A·阿斯基爾德森, D·馬爾塞-索倫森, J·瑟文卡, K·赫塞恩, T·J·索倫森 申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司