專(zhuān)利名稱(chēng)：醫(yī)藥中間體4(h)喹唑酮的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及心腦血管類(lèi)醫(yī)藥中間體的制造方法，具體涉及醫(yī)藥中間體4(H)喹唑 酮的制造方法。
背景技術(shù)：
目前，我國(guó)每年約需與化工配套的原料和中間體2000多種，需求量達(dá)250萬(wàn)噸以 上。經(jīng)過(guò)30多年的發(fā)展，我國(guó)醫(yī)藥生產(chǎn)所需的化工原料和中間體基本能夠配套，只有少部 分需要進(jìn)口。而且由于我國(guó)資源比較豐富，原材料價(jià)格較低，有許多中間體實(shí)現(xiàn)了大量出然而，醫(yī)藥中間體產(chǎn)品更新速度快，一個(gè)產(chǎn)品一般面市3 5年后，其利潤(rùn)率便大 幅度下降，這迫使企業(yè)必須不斷開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品或不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，才能保持較高的生產(chǎn)利 潤(rùn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種心腦血管類(lèi)醫(yī)藥中間體4 (H)喹唑酮的制造方法，該 制造方法工藝簡(jiǎn)單，達(dá)到零排放，節(jié)能環(huán)保，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。本發(fā)明的技術(shù)解決方案是該方法由鄰氨基苯甲酸與甲酰胺溶解在鄰二氯苯惰性 溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分步保溫反應(yīng)，先進(jìn)行分子間縮合反應(yīng)，再進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，同時(shí) 利用分水器將反應(yīng)生成的水及時(shí)移走確保正反應(yīng)順利進(jìn)行，最后經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥成為終 極產(chǎn)品4(H)喹唑酮；鄰二氯苯與鄰氨基苯甲酸的質(zhì)量比為3.0 3. 5 1;鄰氨基苯甲酸 與甲酰胺的摩爾比為1 1 ；分步保溫反應(yīng)時(shí)，50 士 2°C保溫lh，80 士 2°C保溫3h，120 士 2°C 保溫 4h，140 士 2°C 保溫 4h。本發(fā)明的4(H)喹唑酮的制造方法包括以下步驟(1)將鄰二氯苯或套用鄰二氯苯母液投入配有分水器的反應(yīng)釜里，通2分鐘N2,于 25 30°C投入鄰氨基苯甲酸和甲酰胺，并于此溫?cái)嚢?0分鐘，通N2IO分鐘；鄰二氯苯與鄰 氨基苯甲酸的質(zhì)量比為3.0 3. 5 1 ；鄰氨基苯甲酸與甲酰胺的摩爾比為1 1;(2)攪拌升溫至50士2°C保溫lh，然后緩慢升溫至80士2°C保溫3h，同時(shí)經(jīng)分水器 收集反應(yīng)生成的水，再升溫至120 士 2°C保溫4h，最后升溫至140 士 2°C保溫4h，根據(jù)收集的 水量判斷反應(yīng)完全情況；(3)反應(yīng)完全，降溫至25 28°C，放料離心，母液收集直接套用下一批反應(yīng)中，粗 濕品投入脫色釜，加入蒸餾水升溫回流，通過(guò)分水器收集鄰二氯苯，直至蒸出的水澄清透明 無(wú)混濁；(4)降溫至80°C以下，加入活性炭，升溫回流lh，趁熱抽濾，去掉炭渣，濾液投入結(jié) 晶釜，攪拌降溫至22 25°C，放料離心，母液收集直接套用下一批粗品結(jié)晶；(5)結(jié)晶濕品于120 V烘干4h，得類(lèi)白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品4(H)喹唑酮，水份 ≤ 0. 2%，熔點(diǎn) 216 218°C，收率 97. 5 98. 8%，純度(HPLC)≥ 99%。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是(1)分步保溫，不僅保證在第一步反應(yīng)物分子間縮合反應(yīng)中完 全全部轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物，而且保證第二步分子內(nèi)縮合成環(huán)反應(yīng)完全；(2)及時(shí)移去反應(yīng)系 統(tǒng)中生成的水，抑制逆反應(yīng)；(3)利用本產(chǎn)品溶于熱水而不溶于冷水的特性，采用水溶脫 色，精制結(jié)晶；(4)采用高沸點(diǎn)溶劑，減少揮發(fā)，且溶劑和工藝水全部回收套用，達(dá)到零排 放，節(jié)能環(huán)保。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)解決方案，這些實(shí)施例不能理解為 是對(duì)技術(shù)解決方案的限制。實(shí)施例1 (1)將1644公斤鄰二氯苯投入配有分水器的反應(yīng)釜里，通2分鐘N2,于25 30°C 投入548公斤鄰氨基苯甲酸和180公斤甲酰胺，并于25 30°C攪拌10分鐘，通N2IO分鐘；(2)攪拌升溫至50士2°C保溫lh，然后緩慢升溫至80士2°C保溫3h，同時(shí)經(jīng)分水器 收集反應(yīng)生成的水，再升溫至120士2°C保溫4h，最后升溫至140士2°C保溫4h，收集的水量 為144公斤時(shí)反應(yīng)完全；(3)降溫至25 28°C，放料離心，母液1574公斤，得粗品濕重635公斤，將粗濕品 投入脫色釜，加入2500公斤的蒸餾水升溫回流，通過(guò)分水器收集鄰二氯苯62公斤，直至蒸 出的水澄清透明無(wú)混濁；(4)降溫至80°C以下，加入5公斤活性炭，升溫回流lh，趁熱抽濾，去掉炭渣，濾液 投入結(jié)晶釜，攪拌降溫至22 25°C，放料離心，得結(jié)晶濕品640公斤，收集結(jié)晶母液2425公 斤；(5)將結(jié)晶濕品投入托盤(pán)烘箱，于120°C烘干4h，得類(lèi)白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品4(H)喹唑 酮 572 公斤，水份 0. 12%，熔點(diǎn) 216. 4 217. 2°C，收率 97. 9%，純度(HPLC) 99. 2%0實(shí)施例2 (1)將1711公斤鄰二氯苯母液和新鮮鄰二氯苯70公斤投入配有分水器的反應(yīng)釜 里，通2分鐘N2,于25 30°C投入548公斤鄰氨基苯甲酸和180公斤甲酰胺，并于25 30°C攪拌10分鐘，通N2IO分鐘；(2)攪拌升溫至50士2°C保溫lh，然后緩慢升溫至80士2°C保溫3h，同時(shí)經(jīng)分水器 收集反應(yīng)生成的水，再升溫至120士2°C保溫4h，最后升溫至140士2°C保溫4h，收集的水量 為144公斤時(shí)反應(yīng)完全；(3)降溫至25 28°C，放料離心，得粗品濕重639公斤，母液1718公斤，將粗濕品 投入脫色釜，加入2425公斤結(jié)晶母液和蒸餾水75公斤，升溫回流，通過(guò)分水器收集鄰二氯 苯61公斤，直至蒸出的水澄清透明無(wú)混濁；(4)降溫至80°C以下，加入5公斤活性炭，升溫回流lh，趁熱抽濾，去掉炭渣，濾液 投入結(jié)晶釜，攪拌降溫至22 25°C，放料離心，得結(jié)晶濕品644公斤，收集結(jié)晶母液2423公 斤；(5)將結(jié)晶濕品投入托盤(pán)烘箱，于120°C烘干4h，得類(lèi)白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品4(H)喹唑 酮 575 公斤，水份 0. 10%，熔點(diǎn) 216. 5 217. 3°C，收率 98. 5%，純度(HPLC) 99.實(shí)施例3
(1)將1848公斤鄰二氯苯母液和新鮮鄰二氯苯70公斤投入配有分水器的反應(yīng)釜 里，通2分鐘N2,于25 30°C投入548公斤鄰氨基苯甲酸和180公斤甲酰胺，并于25 30°C攪拌10分鐘，通N2IO分鐘；(2)攪拌升溫至50士2°C保溫lh，然后緩慢升溫至80士2°C保溫3h，同時(shí)經(jīng)分水器 收集反應(yīng)生成的水，再升溫至120士2°C保溫4h，最后升溫至140士2°C保溫4h，收集的水量 為144公斤時(shí)反應(yīng)完全；(3)降溫至25 28°C，放料離心，得粗品濕重638公斤，回收母液1852公斤，將粗 濕品投入脫色釜，加入2425公斤結(jié)晶母液和蒸餾水75公斤，升溫回流，通過(guò)分水器收集鄰 二氯苯63公斤，直至蒸出的水澄清透明無(wú)混濁；(4)降溫至80°C以下，加入5公斤活性炭，升溫回流lh，趁熱抽濾，去掉炭渣，濾液 投入結(jié)晶釜，攪拌降溫至22 25°C，放料離心，得結(jié)晶濕品642公斤，收集結(jié)晶母液2423公 斤；(5)將結(jié)晶濕品投入托盤(pán)烘箱，于120°C烘干4h，得類(lèi)白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品4(H)喹唑 酮 570 公斤，水份 0. 11%，，熔點(diǎn) 216. 8 217. 7°C，收率 98. 67%，純度(HPLC) 99. 2%0
權(quán)利要求
一種醫(yī)藥中間體4(H)喹唑酮的制造方法，其特征在于該方法由鄰氨基苯甲酸與甲酰胺溶解在鄰二氯苯惰性溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分步保溫反應(yīng)，先進(jìn)行分子間縮合反應(yīng)，再進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，同時(shí)利用分水器將反應(yīng)生成的水及時(shí)移走確保正反應(yīng)順利進(jìn)行，最后經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥成為終極產(chǎn)品4(H)喹唑酮；鄰二氯苯與鄰氨基苯甲酸的質(zhì)量比為3.0～3.5∶1；鄰氨基苯甲酸與甲酰胺的摩爾比為1∶1；分步保溫反應(yīng)時(shí)，50±2℃保溫1h，80±2℃保溫3h，120±2℃保溫4h，140±2℃保溫4h。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體4(H)喹唑酮的制造方法，其特征在于該制造方法 包括以下步驟(1)將鄰二氯苯或套用鄰二氯苯母液投入配有分水器的反應(yīng)釜里，通2分鐘N2，于25 30°C投入鄰氨基苯甲酸和甲酰胺，并于此溫?cái)嚢?0分鐘，通N2IO分鐘；鄰二氯苯與鄰氨基 苯甲酸的質(zhì)量比為3.0 3. 5 1 ；鄰氨基苯甲酸與甲酰胺的摩爾比為1 1;(2)攪拌升溫至50士2°C保溫lh，然后緩慢升溫至80士2°C保溫3h，同時(shí)經(jīng)分水器收集 反應(yīng)生成的水，再升溫至120士2°C保溫4h，最后升溫至140士2°C保溫4h，根據(jù)收集的水量 判斷反應(yīng)完全情況；(3)反應(yīng)完全，降溫至25 28°C，放料離心，母液收集直接套用下一批反應(yīng)中，粗濕品 投入脫色釜，加入蒸餾水升溫回流，通過(guò)分水器收集鄰二氯苯，直至蒸出的水澄清透明無(wú)混 濁；(4)降溫至80°C以下，加入活性炭，升溫回流lh，趁熱抽濾，去掉炭渣，濾液投入結(jié)晶 釜，攪拌降溫至22 25°C，放料離心，母液收集直接套用下一批粗品結(jié)晶；(5)結(jié)晶濕品于120°C烘干4h，得類(lèi)白色針狀結(jié)晶產(chǎn)品4(H)喹唑酮，水份彡0.2%，熔 點(diǎn) 216 218°C，收率 97. 5 98. 8%，純度(HPLC)彡 99%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了醫(yī)藥中間體4(H)喹唑酮的制造方法，該方法由鄰氨基苯甲酸與甲酰胺溶解在鄰二氯苯惰性溶劑中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分步保溫反應(yīng)，先進(jìn)行分子間縮合反應(yīng)，再進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)，同時(shí)利用分水器將反應(yīng)生成的水及時(shí)移走確保正反應(yīng)順利進(jìn)行，最后經(jīng)脫色、結(jié)晶、干燥成為終極產(chǎn)品4(H)喹唑酮；鄰二氯苯與鄰氨基苯甲酸的質(zhì)量比為3.0～3.5∶1；鄰氨基苯甲酸與甲酰胺的摩爾比為1∶1；分步保溫反應(yīng)時(shí)，50±2℃保溫1h，80±2℃保溫3h，120±2℃保溫4h，140±2℃保溫4h。該制造方法工藝簡(jiǎn)單，達(dá)到零排放，節(jié)能環(huán)保，確保產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。
文檔編號(hào)C07D239/88GK101899009SQ20101024169
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2010年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者萬(wàn)學(xué)明, 吳昊 申請(qǐng)人:江蘇昊華精細(xì)化工有限公司