專利名稱：反式對甲砜基肉桂醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種反式對甲砜基肉桂醇的合成方法。
背景技術(shù)：
反式對甲砜基肉桂醇是合成抗菌素甲砜霉素(Thiamphenicol)和氟甲砜霉素 (Florfenicol)等藥物的重要中間體。其結(jié)構(gòu)式如下式(I )所示
美國專利5352832敘述了用對甲砜基苯甲醛與丙二酸進行Knoevenagel縮合、脫羧一 鍋反應(yīng)制得反式對甲砜基肉桂酸，繼而經(jīng)二氯亞砜氯化、硼氫化鈉選擇性還原即得I。但此 法使用價昂且過量的硼氫化鈉，原料成本偏高。Oida 等Pharm. Bull. , 2000, 48, 6940)報道了以對甲砜基苯甲醛為起 始原料經(jīng)與2- 二乙氧磷?；宜嵋阴ミM行Wittig-Horner反應(yīng)制得反式對甲砜基肉桂酸 酯，繼而經(jīng)二異丁基鋁氫還原即得I。但此制備程序中使用價昂、易燃和易爆還原劑二異丁 基鋁氫，且還原反應(yīng)需在低溫反應(yīng)條件(_78°C )進行，工業(yè)生產(chǎn)不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種便于工業(yè)化生產(chǎn)的反式對甲砜基 肉桂醇(I)的合成方法。本發(fā)明合成方法的路線如下
本發(fā)明以對氯苯甲醛為原料，合成的具體步驟如下；
(1)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，對氯苯甲醛與甲硫醇鈉在有機溶劑和水的混合溶劑中 進行芳核親核取代反應(yīng)，制得對甲巰基苯甲醛(II)；
(2)化合物甲巰基苯甲與乙烯基鹵代鎂在有機溶劑中進行格氏反應(yīng)，制得1-(4-甲巰 基苯基)-2-丙烯醇(III)；
(3)在酸的催化下，1-(4-甲巰基苯基)-2-丙烯醇在有機溶劑和水的混合溶劑中進行重排反應(yīng)，制得反式對甲巰基肉桂醇(IV)；
(4)在無機催化劑的存在下以雙氧水作為氧化劑，或者直接以有機過氧化物作為氧 化劑，在有機溶劑和水的混合溶劑中，氧化反式對甲巰基肉桂醇，制得反式對甲砜基肉桂醇 (I )。步驟1中，由對氯苯甲醛與含結(jié)晶水或不含結(jié)晶水的甲硫醇鈉在有機溶劑和水的 混合溶劑中進行芳核親核取代反應(yīng)制得對甲巰基苯甲醛(II)，反應(yīng)所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為 聚乙二醇類或季銨鹽類之任一種。聚乙二醇類分子量為20(Γ1500。對氯苯甲醛與聚乙二醇 類催化劑的重量比為1:0. 0Γ0. 2，對氯苯甲醛與季銨鹽類催化劑的摩爾比為1:0. 0Γ0. 2 ； 對氯苯甲醛與甲硫醇鈉的摩爾比1:廣3。反應(yīng)所用的有機溶劑為芳香烴類如苯、甲苯、二甲 苯，或氯代苯如氯苯、鄰二氯苯。反應(yīng)溫度為30°C 100°C。反應(yīng)時間為0.5 48小時。該步驟中，優(yōu)選條件為相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇-400或聚乙二醇-600，氯化芐 基三甲基銨或溴化四正丁基銨，對氯苯甲醛與聚乙二醇類催化劑的重量比為1:0. 02、. 1， 對氯苯甲醛與季銨鹽類催化劑的摩爾比為1:0. 02、. 1，有機溶劑是甲苯，反應(yīng)溫度是 500C 80°C，反應(yīng)時間為Γ24小時。步驟2中，由化合物II與乙烯基鹵代鎂在有機溶劑中進行格氏反應(yīng)制得1-(4_甲 巰基苯基)-2-丙烯醇(III)，反應(yīng)所用的乙烯基鹵代鎂為乙烯基氯化鎂、乙烯基溴化鎂或乙 烯基碘化鎂?；衔颕I與乙烯基鹵代鎂的摩爾比為1:廣4。有機溶劑是四氫呋喃、乙醚或四 氫呋喃與甲苯的任意比例的混合溶劑。反應(yīng)溫度是30°C 100°C。反應(yīng)時間為0.廣6小時。該步驟中，優(yōu)選條件為乙烯基鹵代鎂為乙烯基氯化鎂或乙烯基溴化鎂，化合物 II與乙烯基鹵代鎂的摩爾比為1:1.廣3，有機溶劑是四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯的任意比 例的混合溶劑，反應(yīng)溫度是40°C 90°C，反應(yīng)時間為0. 2、小時。。步驟3中，由化合物III在有機溶劑和水的混合溶劑中經(jīng)酸催化進行重排反應(yīng)制 得反式對甲巰基肉桂醇IV，反應(yīng)所用的酸為礦酸或有機酸，礦酸為硫酸、鹽酸、硝酸、亞硝 酸或磷酸，有機酸為C1I6脂肪酸、芳烷酸、crc6脂肪磺酸、crc6全氟脂肪磺酸、芳烷磺酸、 C1I6脂肪亞磺酸或芳烷亞磺酸。酸的質(zhì)量濃度為0.001% 50%?；衔颕II與酸的摩爾 比為1:0.0廣2。有機溶劑是四氫呋喃、丙酮、乙腈或二氧六環(huán)。有機溶劑與水的體積比為 100:1 1000。反應(yīng)溫度是0°C 120°C。反應(yīng)時間為0.廣96小時。該步驟中，優(yōu)選條件為酸為硫酸，甲基磺酸或?qū)妆交撬幔岬馁|(zhì)量濃度為 0.01% 30%，化合物III與酸的摩爾比為1:0. 02 1，有機溶劑是四氫呋喃或丙酮，有機溶劑 與水的體積比為100:5 800，反應(yīng)溫度是10°C 100°C，反應(yīng)時間為0. 5 48小時。步驟4中，由化合物IV在有機溶劑和水的混合溶劑中進行氧化反應(yīng)，制得反式對 甲砜基肉桂醇I，所用的氧化劑為雙氧水(濃度為59Γ85%)，此時所用的無機催化劑為鎢酸 鹽、釩酸鹽、正釩酸鹽或鉬酸鹽，化合物IV與催化劑的摩爾比為1:0.0廣0.5 ；所用的有機過 氧化物為過氧乙酸(濃度為59Γ99%)、過氧三氟乙酸或間氯過氧苯甲酸；化合物IV與氧化劑 的摩爾比為1:廣4;有機溶劑是四氫呋喃、丙酮、乙腈或二氧六環(huán)，有機溶劑與水的體積比 為100:廣1000，反應(yīng)溫度是0°C 100°C，反應(yīng)時間為0.廣8小時。該步驟中，優(yōu)選條件為氧化劑為雙氧水(濃度為30%)，此時所用的無機催化劑 為鎢酸鈉、鎢酸鉀、釩酸鈉、釩酸鉀、正釩酸鈉、正釩酸鉀、鉬酸鈉、鉬酸鉀或鉬酸銨，化合物 IV與催化劑的摩爾比為1:0. 02、. 1 ；所用的有機過氧化物為過氧乙酸(濃度為30%)；化合物IV與氧化劑的摩爾比為1:2 3 ；有機溶劑是四氫呋喃或丙酮，有機溶劑與水的體積比為 100:5 800 ；反應(yīng)溫度是IO0C 90°C，反應(yīng)時間為0. 2 4小時。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的諸多不足，原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，成本 低，具有良好的工業(yè)化前景。
具體實施例方式一、對甲巰基苯甲醛(II)的制備
實施例1 將甲硫醇鈉(23. 1 g,0. 3 mol)、氯化芐基三甲基銨(4. 2 g,0. 023 mol)、甲 苯(80 mL)、水(70 mL)置于反應(yīng)瓶中，加熱攪拌至60°C后，滴加對氯苯甲醛(32 g,0. 227 mol)的甲苯(60 mL)溶液，滴畢，加熱至70°C攪拌反應(yīng)2. 5小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，靜 置，分出有機層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑得黃色油狀物II (32. 7 g，95%)。1HWR (CDCl3) δ = 2. 38 (s,3H, CH3), 7. 41 (d,2H,/=8. 4, ArH), 7. 72 (d，2H， /=8. 4, ArH) ppm0EI-MS :(m/z, %) =152 (M+，100)，137 (1), 123 (20)，108 (15)，79 (15)。實施例2將甲硫醇鈉(23. 1 g,0. 3 mol)、溴化四正丁基銨(3. 7 g, 0.0115 mol)、 甲苯(80 mL)、水(70 mL)置于反應(yīng)瓶中，加熱攪拌至60°C后，滴加對氯苯甲醛(32 g,0. 227 mol)的甲苯(60 mL)溶液，滴畢，加熱至70°C攪拌反應(yīng)2. 5小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，靜 置，分出有機層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑得黃色油狀物II (32 g, 93%).1H NMR和MS 與實例1 一致。實施例3 將甲硫醇鈉(23. 1 g，0.3 mol)、聚乙二醇-400(3. 2 g)、甲苯(80 mL)、 水(70 mL)置于反應(yīng)瓶中，加熱攪拌至60°C后，滴加對氯苯甲醛(32 g,0. 227 mol)的甲苯 (60 mL)溶液，滴畢，加熱至70°C攪拌反應(yīng)2. 5小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，靜置，分出有機 層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑得黃色油狀物II (31.7 g，92%)。1H NMR和MS與實例1一致。二、1- (4-甲巰基苯基)-2-丙烯醇(III)的制備
實施例1 將鎂屑(2. 4 g，0. 1 mol)、四氫呋喃(40 mL)、一粒碘加入干燥反應(yīng)瓶中，通 入溴乙烯，加熱引發(fā)反應(yīng)后，滴加入四氫呋喃(80 mL)，鎂屑消失后停止通溴乙烯。降溫至 01，滴加11(7.6 g,0. 05 mol)，滴畢，升至室溫，攪拌30分鐘。再降溫至0°C，滴加飽和氯 化銨溶液(30 mL)，靜置，分出有機層，水層用二氯甲烷(60 mL X 3)提取，合并有機層，水洗 至中性，干燥，減壓回收溶劑得黃色油狀物111(8. 7 g，96%)。1H 匪R (DMS0-i/6) δ = 2. 44 (s,3H, SCH3), 5. 01 (m,2H, C3-H), 5. 19 (m, 1H, CH0H),5. 45 (d，1Η，/=4· 4，0-Η)，5· 86 (m, 1H, C2-H), 7. 19 (d，2H，/=8. 8，ArH)，7. 24 (d, 2H,/=8. 8，ArH) ppm。ESI-MS :(m/z, %) =180 (M、15)，164 (100)，151 (12)。實施例2 將鎂屑(2. 4 g，0. 1 mol)、四氫呋喃(40 mL)、一粒碘加入干燥反應(yīng)瓶 中，通入溴乙烯，加熱引發(fā)反應(yīng)后，滴加入甲苯(80 mL)，鎂屑消失后停止通溴乙烯。降溫至 01，滴加11(7.6 g,0. 05 mol)，滴畢，升至室溫，攪拌30分鐘。再降溫至0°C，滴加飽和氯 化銨溶液(30 mL)，靜置，分出有機層，水層用二氯甲烷(60 mL X 3)提取，合并有機層，水洗 至中性，干燥，減壓回收溶劑得黃色油狀物III (8. 6 g，95%)。1H NMR和MS與實例1 一致。
實施例3將鎂屑(2.4 g，0. 1 mol)、四氫呋喃(30 mL)、少量溴乙烷加入干燥反應(yīng) 瓶中，通入氯乙烯，加熱引發(fā)反應(yīng)后，滴加入四氫呋喃(60 mL)，鎂屑消失后停止通氯乙烯。 降溫至0°C，滴加II (7. 6 g,0. 05 mol)，滴畢，升至室溫，攪拌30分鐘。再降溫至0°C，滴加 飽和氯化銨溶液(30 mL)，靜置，分出有機層，水層用二氯甲烷(60 mL X 3)提取，合并有機 層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑得黃色油狀物111(8. 4 g，93%)。1H NMR和MS與實例1 一致。三、反式對甲巰基肉桂醇(IV)的制備
實施例 1 將 111(9 g,0. 05 mol)、0. 5% 硫酸溶液(50 mL,0. 005 mol)、四氫呋喃(200 mL)置于反應(yīng)瓶中，加熱至80°C攪拌反應(yīng)10小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，二氯甲烷(100 mL X 3)萃取，合并有機層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固體，得白色粉 末IV(8. 6g，95%)，mp 9廣92°C。1H 匪R (DMSO-J6) δ = 2.45 (s，3H，SCH3), 4. 07 (m，2H，CH2OH), 4. 83 (t，lH， /=5. 6，0-Η)，6· 29 (m, 1H, C2-H), 6. 47 (d，1H，/=16，C3-H), 7· 18 (d，2H，/=8. 4，ArH)，7. 34 (d,2H,/=8. 4，ArH) ppm。ESI-MS :(m/z, %) =181 (M、5)，163 (100)，150 (80)，136 (40).
實施例2 將111(9 g，0. 05 mol)、10%甲基磺酸溶液(50 mL,0. 005 mol)、四氫呋喃(200 mL)置于反應(yīng)瓶中，加熱至80°C下攪拌反應(yīng)10小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，二氯甲烷(100 mL X 3)萃取，合并有機層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固體，得白色 粉末 IV(8. 4g，93%)，mp 90.5 91°C。1H NMR 和 MS 與實例 1 一致。實施例3 將 111(9 g，0. 05 mol)、5%硫酸溶液(50 mL,0. 005 mol)、乙腈(200 mL) 置于反應(yīng)瓶中，加熱至80°C下攪拌反應(yīng)10小時。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，二氯甲烷(100 mL X 3)萃取，合并有機層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固體，得白色粉末 IV (8. Ig, 90%), mp 90 91°C。1H NMR 和 MS 與實例 1 一致。四、反式對甲砜基肉桂醇(I )的制備
實施例 1 將 IV(9 g,0. 05 mol)、鎢酸鈉(0.9 g,0. 003 mol)、四氫呋喃(200 mL)、水 (50 mL)置于反應(yīng)瓶中，常溫下滴加30%過氧化氫(12. 5 mL,0. 125 mol )，滴畢，攪拌30分 鐘后，滴加亞硫酸氫鈉溶液，二氯甲烷(100 mL X 3)萃取，合并有機層，水洗至中性，干燥， 減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固體，得白色粉末IV (10g，95%)，mp 124 125°C。1H 匪R (CDCl3): δ = 3. 05 (s, 3Η, CH3), 4. 38 (dd，2Η，/=1· 2，CH2OH), 6· 48 (m, 1Η, C2-H), 6. 68 (d，1Η，/=16，C3-H)，7. 53 (d,2H,/=8. 4, ArH), 7. 87 (d，2Η，/=8. 4，ArH) ppm。ESI-MS :(m/z, %)=211 (IT, 100)，192 (31)，180 (12)，166 (10)，154 (20)。實施例2 將IV(9 g,0. 05 mol)、四氫呋喃(200 mL)、水(50 mL)置于反應(yīng)瓶中， 常溫下滴加30%過氧乙酸(60 mL,0. 125 mol )，滴畢，攪拌30分鐘后，滴加亞硫酸氫鈉溶液， 二氯甲烷(100 mL X 3，)萃取，合并有機層，水洗至中性，干燥，減壓回收溶劑，冷卻至室溫 析出固體，得白色粉末IV(9. 8 g，93%)，mp 123 124°C。1H NMR和MS與實例1 一致。實施例3 將IV(9 g，0. 05 mol)、鎢酸鈉(0.9 g,0. 003 mol)、丙酮(200 mL)、水 (50 mL)置于反應(yīng)瓶中，常溫下滴加30%過氧化氫(12. 5 mL,0. 125 mol )，滴畢，攪拌30分 鐘后，滴加亞硫酸氫鈉溶液，二氯甲烷(100 mL X 3)萃取，合并有機層，水洗至中性，干燥， 減壓回收溶劑，冷卻至室溫析出固體，得白色粉末IV(9. 6 g，91%)，mp 126 ^C151H NMR和MS與實例1 一致。 本發(fā)明不限于上述實例。
權(quán)利要求
一種反式對甲砜基肉桂醇的合成方法，其特征在于具體步驟如下 (1)在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，對氯苯甲醛與甲硫醇鈉在有機溶劑和水的混合溶劑中進行芳核親核取代反應(yīng)，制得對甲巰基苯甲醛；(2)化合物甲巰基苯甲與乙烯基鹵代鎂在有機溶劑中進行格氏反應(yīng)，制得1 (4 甲巰基苯基) 2 丙烯醇；(3)在酸的催化下，1 (4 甲巰基苯基) 2 丙烯醇在有機溶劑和水的混合溶劑中進行重排反應(yīng)，制得反式對甲巰基肉桂醇；(4)在無機催化劑的存在下，以雙氧水作為氧化劑以及有機過氧化物作為氧化劑，氧化反式對甲巰基肉桂醇，制得反式對甲砜基肉桂醇。
2.如權(quán)利要求1所述的反式對甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反應(yīng)步驟(1)中， 所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二醇類或季銨鹽類，對氯苯甲醛與聚乙二醇類催化劑的重量比 為1:0.0廣0.2，對氯苯甲醛與季銨鹽類催化劑的摩爾比為1:0.0廣0.2 ；對氯苯甲醛與甲硫 醇鈉的摩爾比1:廣3 ；有機溶劑為芳香烴類或氯代苯；反應(yīng)溫度為30Π00 ，反應(yīng)時間為 0. 5 48小時。
3.如權(quán)利要求2所述的反式對甲砜基肉桂醇方法，其特征在于相轉(zhuǎn)移催化劑為聚乙二 醇-400或聚乙二醇-600，氯化芐基三甲基銨或溴化四正丁基銨，對氯苯甲醛與聚乙二醇類 催化劑的重量比為1:0. 02、. 1，對氯苯甲醛與季銨鹽類催化劑的摩爾比為1:0. 02、. 1 ；有 機溶劑是甲苯；反應(yīng)溫度是50°C 80°C，反應(yīng)時間為廣24小時。
4.如權(quán)利要求1所述的反式對甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反應(yīng)步驟(2)中，所 用的乙烯基鹵代鎂為乙烯基氯化鎂、乙烯基溴化鎂或乙烯基碘化鎂，對甲巰基苯甲醛與乙 烯基鹵代鎂的摩爾比為1:廣4;有機溶劑是四氫呋喃、乙醚或四氫呋喃與甲苯的任意比例 的混合溶劑；反應(yīng)溫度是30°C 100°C，反應(yīng)時間為0. Γ6小時。
5.如權(quán)利要求4所述的反式對甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于乙烯基鹵代鎂為乙 烯基氯化鎂或乙烯基溴化鎂，對甲巰基苯甲醛與乙烯基鹵代鎂的摩爾比為1:1. Γ3 ；有機 溶劑是四氫呋喃或四氫呋喃與甲苯的任意比例的混合溶劑；反應(yīng)溫度是40°C 90V，反應(yīng) 時間為0. 2、小時。
6.如權(quán)利要求1所述的反式對甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反應(yīng)步驟(3)中， 所用的酸為礦酸或有機酸，礦酸為硫酸、鹽酸、硝酸、亞硝酸或磷酸，有機酸為C1I6脂肪 酸、芳烷酸、crc6脂肪磺酸、crc6全氟脂肪磺酸、芳烷磺酸、crc6脂肪亞磺酸或芳烷亞磺 酸，酸的質(zhì)量濃度為0.001% 50% ；化合物1- (4-甲巰基苯基)-2-丙烯醇與酸的摩爾 比為1:0.0廣2 ；有機溶劑是四氫呋喃、丙酮、乙腈或二氧六環(huán)，有機溶劑與水的體積比為 100:1 1000 ；反應(yīng)溫度是O0C 120°c，反應(yīng)時間為0. Γ96小時。
7.如權(quán)利要求6所述的反式對甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于所用的酸為硫酸、 甲基磺酸或?qū)妆交撬?，酸的濃度?.01% 30% ；化合物1- (4-甲巰基苯基)-2-丙 烯醇與酸的摩爾比為1:0. 02^1 ；有機溶劑是四氫呋喃或丙酮，有機溶劑與水的體積比為 100:5 800 ；反應(yīng)溫度是IO0C 100°c，反應(yīng)時間為0. 5 48小時。
8.如權(quán)利要求1所述的反式對甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于反應(yīng)步驟(4)中，氧 化劑為質(zhì)量濃度為59Γ85%的雙氧水為，此時所用的無機催化劑為鎢酸鹽、釩酸鹽、正釩酸 鹽或鉬酸鹽，化合物反式對甲巰基肉桂醇與催化劑的摩爾比為1:0. 0Γ0. 5 ；有機過氧化物為質(zhì)量濃度為59Γ99%的過氧乙酸、過氧三氟乙酸或間氯過氧苯甲酸；化合物反式對甲巰基 肉桂醇與氧化劑的摩爾比為1:廣4 ；有機溶劑是四氫呋喃、丙酮、乙腈或二氧六環(huán)；有機溶 劑與水的體積比為100:1 1000 ；反應(yīng)溫度是0°C 100°C，反應(yīng)時間為0. Γ8小時。
9.如權(quán)利要求8所述的反式對甲砜基肉桂醇合成方法，其特征在于氧化劑為質(zhì)量 濃度為30%的雙氧水，此時所用的無機催化劑為鎢酸鈉、鎢酸鉀、釩酸鈉、釩酸鉀、正釩酸 鈉、正釩酸鉀、鉬酸鈉、鉬酸鉀或鉬酸銨，化合物反式對甲巰基肉桂醇與催化劑的摩爾比 為1:0. 02、. 1 ；有機過氧化物為質(zhì)量濃度為30%的過氧乙酸；化合物反式對甲巰基肉桂 醇與氧化劑的摩爾比為1:2 3;有機溶劑是四氫呋喃或丙酮，有機溶劑與水的體積比為 100:5 800 ；反應(yīng)溫度是IO0C 90°C，反應(yīng)時間為0. 2 4小時。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種反式對甲砜基肉桂醇的合成方法。該方法包括1.對氯苯甲醛與甲硫醇鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進行芳核親核取代反應(yīng)制得對甲巰基苯甲醛(Ⅱ)。2.化合物Ⅱ與乙烯基鹵代鎂進行格氏反應(yīng)制得1-(4-甲巰基苯基)-2-丙烯醇(Ⅲ)。3.化合物Ⅲ在酸催化下進行重排反應(yīng)即得反式對甲巰基肉桂醇(Ⅳ)。4.在無機催化劑的存在下以雙氧水作為氧化劑以及有機過氧化物作為氧化劑氧化化合物Ⅳ即得反式對甲砜基肉桂醇(Ⅰ)。本發(fā)明方法原料價廉易得，反應(yīng)條件溫和，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C317/22GK101921214SQ201010243129
公開日2010年12月22日 申請日期2010年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月3日
發(fā)明者李峰, 陳芬兒 申請人:復(fù)旦大學(xué)