專利名稱：一種制備鹽酸奈哌齊晶型i的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備鹽酸多奈哌齊晶型I的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸多奈哌齊是日本衛(wèi)材公司開發(fā)，治療阿爾茨海默氏癡呆(AD)的乙酰膽堿酯 酶抑制劑，它具有高度選擇性，劑量小，半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)小，無(wú)肝臟毒性等優(yōu)點(diǎn)，其化學(xué) 名是1_芐基-4-[(5，6-二甲氧基茚滿酮-2-基)甲基]哌啶鹽酸鹽。鹽酸多奈哌齊結(jié)構(gòu) 式如下 W09746527報(bào)道了鹽酸多奈哌齊晶型I，II，III，IV，V五種晶型的制備方法。其 中鹽酸多奈哌齊晶型I的粉末X射線衍射圖案中的峰為9. 94，10. 60，12. 66，13. 12，13. 66， 13. 86，14. 92，15. 26，16. 08，16. 86，17. 50，17. 58，18. 42，19. 28，19. 80，19. 94,21. 22， 22. 00, 22. 54，22. 98，23. 60, 23. 78，23. 92，26. 46，28. 02, 29. 50。該專利是實(shí)施例 1 3 均
是先將鹽酸多奈哌齊溶于于5ml甲醇中，再加入IOml異丙醚，析晶、過(guò)濾，在大氣壓下干燥 得到鹽酸多奈哌齊晶型I。W02006090263報(bào)道了在30°C以下，往鹽酸多奈哌齊的甲醇溶液中加入冷卻的異 丙醚，快速冷卻析晶、過(guò)濾、然后在45-50°C下干燥得到鹽酸多奈哌齊晶型I。人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(International Conference of Harmonizition，簡(jiǎn)稱ICH)在藥品殘留溶劑的指導(dǎo)原則中將異丙醚劃為四類溶劑，即目前 尚無(wú)足夠的毒理學(xué)研究資料。一般在我們的藥品注冊(cè)時(shí)要求將異丙醚殘留量限度控制在 IOOppm以下。甲醇為二類溶劑，殘留限度需控制在3000ppm以內(nèi)。以甲醇/異丙醚作為結(jié)晶溶劑制備鹽酸多奈哌齊晶型I的過(guò)程中，其中甲醇為良 溶劑，異丙醚為反溶劑，在干燥過(guò)程中，如果不控制好干燥條件和干燥溫度，首先采用高溫 干燥和過(guò)快升溫，甲醇首先會(huì)從混合體系中揮發(fā)出來(lái)，引起混合體系異丙醚相對(duì)過(guò)量，使混 合體系的溶劑飽和濃度發(fā)生變化，導(dǎo)致鹽酸多奈哌齊晶體析晶出來(lái)，而析出的晶體會(huì)把異 丙醚包結(jié)住，這種包結(jié)的異丙醚通過(guò)延長(zhǎng)干燥時(shí)間和升高烘干溫度，都無(wú)法降低到藥品注 冊(cè)對(duì)殘留溶劑的最低限度要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備鹽酸多奈哌齊晶型I的方法，使成品中異丙醚的溶劑殘留量控制在IOOppm以下。本發(fā)明提供的具體方案如下；一種制備鹽酸奈哌齊晶型I的方法，包含以下步驟在包含有甲醇和異丙醚的 溶劑體系中析出鹽酸多奈哌齊晶型I，分離并干燥得到成品，其特征在于所述干燥溫度在 25 60°C范圍內(nèi)通過(guò)階梯式升溫進(jìn)行控制。上述方案中，其中結(jié)晶的溶劑體系中甲醇和異丙醚的體積比例為1 5 1 50， 優(yōu)選為1 5。“包含有甲醇和異丙醚的溶劑體系”即表示在無(wú)有害影響下，也可以同時(shí)含 有其它類溶劑，例如本發(fā)明一個(gè)實(shí)施例中所述的水。所述的干燥過(guò)程是在25 60°C范圍內(nèi)通過(guò)階梯式升溫進(jìn)行控制，優(yōu)選過(guò)程為先 在25 30°C范圍內(nèi)干燥1至4小時(shí)；接著升溫至在35 40°C，繼續(xù)干燥1至4小時(shí)；再升 溫至45 50°C，繼續(xù)干燥1至4小時(shí)；再升溫至55 60°C，繼續(xù)干燥1至4小時(shí)。上述干燥過(guò)程優(yōu)選在真空下干燥，真空度范圍優(yōu)選為-0. 07Mpa _0. IMpa0本發(fā)明一般的操作過(guò)程如下將多奈哌齊堿(化合物I)溶于甲醇中，然后0 20°C加入鹽酸/甲醇溶液，加 畢，加入異丙醚攪拌析晶，分離析出的晶體，得到濕的鹽酸多奈哌齊晶型I，然后在起始溫度 25°C條件下開始真空干燥，在25 30°C真空干燥1至4小時(shí)，35 40°C真空干燥1至4小 時(shí)，45 50°C真空干燥1至4小時(shí)，55 60°C真空干燥1至4小時(shí)得到鹽酸多奈哌齊晶型 I，真空度保持在-0. 07Mpa -0. IMpa之間。或者將鹽酸多奈哌齊溶于甲醇/水中，然后0 20°C加入異丙醚，攪拌析晶，然 后分離析出的晶體，得到濕的鹽酸多奈哌齊晶型I，然后在起始溫度25°C條件下開始真空 干燥，在25 30°C真空干燥1至4小時(shí)，35 40°C真空干燥1至4小時(shí)，45 50°C真空 干燥1至4小時(shí)，55 60°C真空干燥1至4小時(shí)得到鹽酸多奈哌齊晶型I，真空度保持 在-0. 07Mpa -0. IMpa 之間。多奈哌齊堿結(jié)構(gòu)式如下 化合物I本發(fā)明提供的制備鹽酸多奈哌齊晶型I的方法，具有如下優(yōu)點(diǎn)(1)制備得到的鹽酸多奈哌齊晶型I的異丙醚殘留小于lOOppm，甲醇小于 IOOOppm ；(2)通過(guò)階梯式升溫控制的干燥過(guò)程，鹽酸多奈哌齊晶型I可以在低溫下開始干 燥，從而使晶型I不會(huì)暴露在高溫下過(guò)長(zhǎng)時(shí)間，保證晶型I的穩(wěn)定性；(3)縮短了干燥時(shí)間，從而更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例1 制備鹽酸奈哌齊晶型I的濕品向反應(yīng)釜中加入多奈哌齊堿20kg，甲醇80L，加熱至40°C攪拌溶解。冷至0 20°C，加入5. 8kg濃鹽酸/20L甲醇，溫度控制在0 20°C，加畢，繼續(xù)加入200L異丙醚，加 畢，0 20°C攪拌10-20min，過(guò)濾，得到鹽酸多奈哌齊晶型I濕品40kg。實(shí)施例2 制備鹽酸奈哌齊晶型I的濕品向反應(yīng)釜中加入鹽酸多奈哌齊20kg，甲醇80L，水2kg，然后加熱至40°C攪拌溶解， 冷至0 20°C，加200L異丙醚，加畢，0 20°C攪拌10 20min，過(guò)濾，得到鹽酸多奈哌齊 晶型I濕品40kg。實(shí)施例3 制備鹽酸奈哌齊晶型I成品將實(shí)施例2得到的鹽酸多奈哌齊晶型I的濕品在40°C、50°C以及階梯式升溫條件 下分別進(jìn)行真空干燥，真空度控制在-0. 07Mpa -0. IMpa范圍內(nèi)，并測(cè)量一定時(shí)間后的異 丙醚和甲醇的溶劑的殘留量，結(jié)果分別如表I、表II、表III所示表I(40°C) 表 11(50 °C) 表III (階梯式升溫) 從表I和表II數(shù)據(jù)結(jié)果來(lái)看，直接將干燥溫度升至40°C和50°C，保持溫度不變， 干燥16小時(shí)后，異丙醚殘留量基本保持恒定，再延長(zhǎng)干燥時(shí)間，異丙醚殘留量變化不大。 表III結(jié)果表明，通過(guò)階梯式升溫，異丙醚在干燥8小時(shí)的時(shí)候，異丙醚的殘留量已經(jīng)降至 IOOppm以下，甲醇降至IOOOppm以下，符合藥品注冊(cè)要求。
權(quán)利要求
一種制備鹽酸奈哌齊晶型I的方法，包含以下步驟在包含有甲醇和異丙醚的溶劑體系中析出鹽酸多奈哌齊晶型I，分離并干燥得到成品，其特征在于干燥溫度在25～60℃范圍內(nèi)通過(guò)階梯式升溫進(jìn)行控制。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中甲醇/異丙醚的體積比例為1 5 1 50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，甲醇/異丙醚體積比例優(yōu)選為1 5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的在25 60°C范圍內(nèi)通過(guò)階梯式升溫進(jìn)行 控制的干燥過(guò)程，優(yōu)選為先在25 30°C范圍內(nèi)干燥1至4小時(shí)；接著升溫至在35 40°C， 繼續(xù)干燥1至4小時(shí)；再升溫至45 50°C，繼續(xù)干燥1至4小時(shí)；再升溫至55 60°C，繼 續(xù)干燥1至4小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的干燥過(guò)程優(yōu)選在真空下干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，真空干燥的真空度范圍優(yōu)選為-0.07Mpa -0. IMpa0
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備鹽酸多奈哌齊晶型I的制備方法，包含以下步驟在包含有甲醇和異丙醚的溶劑體系中析出鹽酸多奈哌齊晶型I，分離并干燥得到成品，其特征在于所述干燥溫度在25～60℃范圍內(nèi)通過(guò)階梯式升溫進(jìn)行控制。本發(fā)明提供的方案可以有效控制鹽酸多奈哌齊晶型I中異丙醚的殘留量在100ppm以下。
文檔編號(hào)C07D211/32GK101906066SQ201010253890
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月8日
發(fā)明者何達(dá)云, 蹇鋒 申請(qǐng)人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司