專利名稱：含氮雜環(huán)取代的酰肼類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新穎的含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物，本發(fā)明還涉及制備所述含 氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物的方法，所述含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物在制備用于治療和 /或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的藥物中的用途，以及包含所述含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物的 藥物組合物。
背景技術(shù)：
腫瘤作為一種世界性的疾病，已經(jīng)成為威脅人健康與生存、導(dǎo)致人類死亡的重要 病種。治療晚期癌癥，目前臨床上主要采用化療法。但是目前所使用的化療藥物基本上對(duì) 癌細(xì)胞都沒有選擇性，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也殺死大量的正常細(xì)胞，給癌癥患者身心帶來 極大傷害。如果化療藥物只對(duì)癌細(xì)胞選擇性地作用就能為癌癥病人提供個(gè)性化的治療，減 少毒副作用，延長患者生命。分子靶向治療是選擇性治療腫瘤的一個(gè)新途徑，分子靶向藥物為癌癥患者的個(gè) 性化治療提供了可行性。近年來人們?cè)诩?xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一類重要的蛋白質(zhì)procaspase-3， procaspase-3活化為caspase-3能導(dǎo)致細(xì)胞代謝死亡。文獻(xiàn)報(bào)道(如Cl in Cancer Research 2004,6807 ；PNAS 2001,6132)多種癌細(xì)胞中procaspase-3濃度要比相應(yīng)正常細(xì) 胞中高幾百倍，說明在腫瘤細(xì)胞中procaspase-3不能被活化為caspase-3，癌細(xì)胞不能代 謝死亡，而轉(zhuǎn)化為腫瘤?，F(xiàn)代分子藥理學(xué)闡明了 procaspase-3在腫瘤發(fā)展過程中的作用機(jī) 理，并提出能活化procaspase-3的化合物可以作為靶向分子誘使癌細(xì)胞死亡。因此，開發(fā) procaspase-3活化劑具有很好的應(yīng)用前景。伊利諾斯大學(xué)化學(xué)系教授Paul J. Hergenrother等通過篩選22000多種化合物， 得到了小分子化合物PAC-I (4-(苯基甲基)-1_哌嗪乙酸[[2-羥基-3-(2-丙烯基)苯基] 亞甲基]酰胼，CAS No :315183-21_2)，它可以直接激活Procaspase-3活化為caspase-3從 而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而腫瘤細(xì)胞內(nèi)Procaspase-3的表達(dá)比正常細(xì)胞要高很多倍，因而PAC-I 能夠選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常細(xì)胞沒有損傷。本文設(shè)計(jì)合成了一系列新穎的含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物，活性結(jié)果表明此類 化合物具有很強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞的活性和副作用小的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明第一方面的目的是提供一類新穎的含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物。本發(fā)明 的第二方面的目的是提供所述新穎的含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物的制備方法。本發(fā)明第 三方面的目的是提供所述新穎的含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物在制藥中的用途。此外，本 發(fā)明第四方面提供包含本發(fā)明所述的含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物的藥物組合物。本發(fā)明 人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的新穎的含氮雜環(huán)取代的酰胼類化合物具有有效的抗癌活 性，本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。概括地說，本發(fā)明第一方面提供式I、式II和式III的化合物
權(quán)利要求
式I、式II或式III的化合物其中，Ar選自取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基，其中所述的取代基選自羥基、鹵素、C2 C6鏈烯基、C1 C6烷基、C1 C6烷基氧基、硝基、氰基、巰基、氨基、羧基、磺酰胺基；X選自 CH2 、 CH2CH2 、和 SO2 ；Z為氮原子或碳原子；n選自1、2、或3；和R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2 C6鏈烯基、C1 C6烷基、C1 C6烷基氧基、硝基、氰基，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。FSA00000230451800011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別是取代的苯基]、取代 或未取代的雜芳基[例如取代或未取代的含氮的芳基]； x 選自-ch2-、-ch2ch2-、和-so2-； Z為氮原子； n選自1、2、或3 ；和禮、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、CfQ烷基、CfQ烷基氧基，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別是取代的苯基]、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代的含氮的芳基]； x 選自-ch2-、-ch2ch2-、和-so2-； Z為氮原子或碳原子； n為1 ；和禮、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、CfQ烷基、CfQ烷基氧基，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別是取代的苯基]、取代 或未取代的雜芳基[例如取代或未取代的含氮的芳基]； x 選自-ch2-、-ch2ch2-、和-so2-； Z為氮原子或碳原子； n選自2 ；和禮、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基、CfQ烷基、CfQ烷基氧基，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物。
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)的特征1)Ar選自芳基[例如苯基]、或雜芳基[例如含氮的芳基]，其中所述芳基或雜芳基任 選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、C2-C6鏈烯基(例 如C2-C4鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基)、Q-C；烷基(例如Q-C；烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基)、Q-Q烷基氧基(例如C「C4 烷基氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基、氰基、磺酰胺基；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述 Ar為苯基，其任選被1-3個(gè)(例如1-2個(gè)，例如1個(gè))選自以下的取代基取代輕基、鹵素 (例如氟、氯、溴、碘)、CrC6烷基(例如Q-Q烷基，例如CrC2烷基，例如甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基)、Q-Q烷基氧基(例如Q-C；烷基氧 基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基、氰基、磺酰胺基；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述Ar為苯 基，其任選被C「C4烷基(例如CrC2烷基，例如甲基、乙基)取代；2)X選自-ch2-、-ch2ch2-、和-S02-；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的X選自-CH2-、和-so2-；3)Z為氮原子或碳原子；4)n選自1、2、或3;在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的n為1或2;和5)R”R2、R3、禮和&各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、C2-C6鏈烯基(例如C2-C4鏈 烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基)、。-(；烷基(例如Q-Q烷基，例如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基)、Ci-Ce烷基氧基(例如c「c4烷基氧基， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基、氰基；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的禮、r2、R3、R4和R5各 自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、c2-c4鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、烯丙基)、Ci-C；烷基 (例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基)、Ci-C；烷基氧 基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基、氰基；在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的隊(duì)、r2、R3、禮和 &各自獨(dú)立地選自氫原子、羥基、鹵素、c2-c4鏈烯基(例如乙烯基、丙烯基、烯丙基)、Ci-C； 烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基)。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其為以下化合物
7.制備權(quán)利要求式I所述化合物的方法，其包括以下步驟(1)在堿存在下，使3-溴丙酸乙酯、4-溴丁酸乙酯或5-溴戊酸乙酯與以下式Ia化合 物反應(yīng)，
8.制備權(quán)利要求式II所述化合物的方法，其包括以下步驟 (1)在無水條件下，使氯化氫和乙醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)與3-溴乙腈、4-溴丁腈或5-溴 戊腈，生成如下式IIa化合物；
9.制備權(quán)利要求式III所述化合物的方法，其包括以下步驟 (1)在無水條件下，使氯化氫和乙醇在有機(jī)溶劑中反應(yīng)與2-氯乙腈、3-氯丙腈或4-氯 丁腈，生成如下式IIIa化合物；
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的藥物 中的用途。
11.權(quán)利要求10的用途，其中所述的腫瘤和/或癌癥包括但不限于惡性腫瘤，包括但不限于膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺、非 小細(xì)胞癌)、頭和頸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包 括鱗狀細(xì)胞癌)；淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白 血病、B-細(xì)胞淋巴癌、T-細(xì)胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非-霍奇金淋巴癌、毛細(xì)胞淋巴癌、外 套細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤和Brukett^氏淋巴癌；骨髓系統(tǒng)的造血腫瘤，包括但不限于急性和慢性髓細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合 征和前髓細(xì)胞性白血??；間質(zhì)成因的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞成因的腫瘤，包括但不限于纖維肉瘤和橫紋肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘 瘤；以及其他腫瘤，包括但不限于黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色紫頸瘤 (xenoderoma pigmentosum)、甲狀腺濾囊癌和卡波氏肉瘤。
12.—種藥物組合物，其包括治療和/或預(yù)防有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物以 及任選的藥學(xué)可接受的稀釋劑、載體、賦形劑、輔料或媒介物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含氮雜環(huán)取代的酰肼類化合物及其制備方法和用途。具體地，本發(fā)明涉及一類新穎的式I、式II和式III所示含氮雜環(huán)取代的酰肼類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、立體異構(gòu)體或前體藥物，其中各符號(hào)如說明書所述。本發(fā)明還涉及式I、式II和式III所述化合物的制備方法，式I、式II和式III化合物在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的藥物中的用途，使用式I、式II和式III化合物治療和/或預(yù)防腫瘤和/或癌癥的方法，以及包括治療和/或預(yù)防有效量的式I、式II和式III化合物的藥物組合物。本發(fā)明式I、式II和式III化合物能夠選擇性地殺死某些癌細(xì)胞，具有很強(qiáng)的抗癌活性，并且能夠抑制腫瘤的生長。
文檔編號(hào)C07D295/26GK101941953SQ20101025414
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者程笠人, 譚孟群, 鐘憲斌 申請(qǐng)人:深圳市湘雅生物醫(yī)藥研究院