專利名稱：1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物及其鹽、制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能作為新型的選擇性α ！腎上腺素受體阻滯劑能松弛主動脈、 前列腺及膀胱頸尿道平滑肌，能用于治療高血壓、下尿路梗阻或前列腺增生的1_(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的結(jié)構(gòu)及其制備方法和應(yīng)用。屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
我國高血壓患病總?cè)藬?shù)居世界首位，據(jù)資料2001年報(bào)道，我國高血壓患病總?cè)藬?shù)逾1.2億。高血壓有多種嚴(yán)重并發(fā)癥，如出血性腦卒中、心機(jī)梗塞、心衰、腦血管栓塞等器官損傷等，是威脅人類健康的主要原因之一。α工受體阻滯劑屬于作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，以哌唑嗪(prazosin)為代表的α ！受體阻滯劑與鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑一起，被認(rèn)為是最重要的三大類選擇性血管擴(kuò)張劑。前列腺增生癥(BPH)是老年男性的常見疾病，在40歲左右男性中約5-10%出現(xiàn)前列腺增生的病理改變，患病率隨年齡增長而上升，80歲達(dá)80%。目前治療前列腺增生的藥物基本分兩類一類采用5 α -還原酶抑制劑抑制前列腺增生；另一類采用α r受體阻滯劑舒張前列腺平滑肌細(xì)胞，以達(dá)到緩解尿路梗阻的目的，后者效果比較顯著。病理研究證實(shí)，前列腺增生以基質(zhì)(平滑肌和結(jié)締組織)增生為主，文獻(xiàn)報(bào)道前列腺增生基質(zhì)主要含 α rARo大量體外研究證實(shí)，人和動物尿道和前列腺收縮主要是由于Ci1-AR介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮所致。人前列腺中α fAR介導(dǎo)的前列腺平滑肌收縮反應(yīng)，具有升高尿道內(nèi)壓的作用， 這可能是BPH產(chǎn)生尿路梗阻的一個重要因素。近年來的研究表明，Ci1-受體阻滯劑的研究重點(diǎn)是在尋找具有高選擇性的Q1-受體亞型藥物上。因此，開發(fā)α r受體亞型選擇性的藥物可找到對前列腺增生、下尿路梗阻的治療具有更強(qiáng)的選擇性、更好的療效、更低的毒副作用的藥物或?qū)档脱獕鹤饔酶鼜?qiáng)的藥物。本專利合成了一系列1_(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物及鹽，以尋找具有α工-受體亞型選擇性的治療高血壓和前列腺增生藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種可用作治療前列腺增生、下尿路梗阻或高血壓的藥物1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物(化合物I)。本發(fā)明的目的之二在于提供一種上述所述化合物I的制備方法。本發(fā)明的目的之三在于提供一種上述所述化合物I的可藥用鹽。本發(fā)明的目的之四在于提供一種上述所述化合物I的可藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的目的之五在于提供一種涉及含有化合物I的藥物組合物以及式II、式 III化合物中間體，這些中間體可用于制備化合物I。
本發(fā)明的目的之六在于提供一種本發(fā)明所述化合物I的應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明的目的之一，主要通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)1-(苯基)-4- [3- (4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物，其結(jié)構(gòu)如化合物I所
示
權(quán)利要求
1. 1_(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物，其結(jié)構(gòu)特征是結(jié)構(gòu)如化合物I所示；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1_(苯基)-4-[3-(4_吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物，其特征是衍生物包括Rl，R2，R4，R5，均氫，R3為甲氧基的1_ (苯基)-4-[3- (4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；Rl、R3為甲氧基，R2，R4，R5均氫的1_ (苯基)_4_ [3- (4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；Rl、R3為甲氧基，R4為氯基，R2，R5均氫的1_(苯基)-4-[3-(4_吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；Rl、R2、R4、R5均氫，R3為甲基的 1-(苯基)-4-[3-(4_吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；RU R2、R4、R5均氫，R3為甲基的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物；Rl為溴基、R2、R3、R4、 R5均氫的1_(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-叼丨哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是具有以下步驟(1)4-羥基吲哚與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)制備3-(4-吲哚氧基)_1，2環(huán)氧丙烷(結(jié)構(gòu)如化合物 II)；(2)二氯二乙醇胺鹽酸鹽與取代苯胺反應(yīng)制備取代苯基哌嗪(結(jié)構(gòu)如化合物III)；(3)3-(4-吲哚氧基)_1，2環(huán)氧丙烷II與苯基哌嗪III反應(yīng)制得1_(苯基)-4- [3- (4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I。其中，其中=R1, R2, R3, R4, R5, V，IV為氫、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是通過4-羥基吲哚(結(jié)構(gòu)如化合物IV)和環(huán)氧氯丙烷(摩爾比1 1. 2)在相轉(zhuǎn)移催化劑TEBA(三乙基芐基氯化銨)(5-12% mmol量)存在下，于0°C以下緩慢滴加40%的NaOH 水溶液(NaOH與4-羥基吲哚IV等摩爾)，升溫至70V反應(yīng)5_10小時，反應(yīng)結(jié)束后用有機(jī)溶劑乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌3次，無水MgSO4干燥，回收溶劑得中間體3-(4-吲哚氧基)_1，2環(huán)氧丙烷II。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是以正丁醇為溶劑，二氯二乙醇胺鹽酸鹽加熱溶解后，滴加取代苯胺(摩爾比1 1)，回流反應(yīng)M小時后，加入無水碳酸鈉(50mOl%)繼續(xù)回流反應(yīng)48小時，反應(yīng)液回收正丁醇得粗品，95%乙醇重結(jié)晶得取代苯基哌嗪鹽酸鹽。將其溶于適量蒸餾水中，加入40% NaOH溶液中和至PH 13 14，乙酸乙酯萃取三次，飽和食鹽水水洗至中性，無水MgSO4干燥，回收溶劑，得到游離的取代苯基哌嗪III。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的制備方法，其特征是將取代苯基哌嗪III與3-(4-吲哚氧基)-1，2_環(huán)氧丙烷11(摩爾比1 1.5)溶于適量甲醇或異丙醇中，回流反應(yīng)12小時，蒸干溶劑，柱層析分離后，再用適當(dāng)溶劑(無水乙醇等)重結(jié)晶，得1_(苯基)-4-[3-(4_吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-叼丨哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的可藥用鹽，其特征是所述鹽包括生理上可接受的無機(jī)鹽類或有機(jī)鹽類。主要包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物的可藥用鹽的制備方法，其特征是將1-(苯基)-4-[3- (4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪溶于有機(jī)溶劑中，加入HX酸，反應(yīng)后向反應(yīng)液中加有機(jī)溶劑，析出1-(苯基)-4-[3- (4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪的無機(jī)酸鹽或者有機(jī)酸鹽，其中HX為鹵素酸。
9.含有權(quán)利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I的藥物組合物，其特征是藥物組合物是1_(苯基)-4-[3-(4_吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I加入常規(guī)藥物賦形劑制成糖漿劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑中的一種或者兩種以上的口服劑型藥物組合物，或者稀釋劑制備非腸道給藥劑型。
10.權(quán)利要求1或2所述的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物I的應(yīng)用領(lǐng)域，其特征是將本發(fā)明化合物制備成鹽或者其藥物組合物，作為新型的選擇性Q1腎上腺素受體阻滯劑能松弛主動脈、前列腺及膀胱頸尿道平滑肌，能用于治療高血壓、下尿路梗阻或前列腺增生等藥物領(lǐng)域。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能作為新型的選擇性α1腎上腺素受體阻滯劑能松弛主動脈、前列腺及膀胱頸尿道平滑肌，能用于治療高血壓、下尿路梗阻或前列腺增生的1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羥基丙基]哌嗪衍生物(結(jié)構(gòu)如化合物1)的結(jié)構(gòu)及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明化合物及其衍生物的合成路線簡單，易操作；對新西蘭兔胸主動脈組織的IC50(μM)最高可達(dá)1.950，具有極好的α1腎上腺素能受體阻斷作用。化合物I其中R1，R2，R3，R4，R5，R1’，R2’為氫、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、鹵素取代。
文檔編號C07D209/43GK102382032SQ20101026697
公開日2012年3月21日 申請日期2010年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月30日
發(fā)明者余清聲, 劉夏雯, 姜清芳, 季紅, 朱柳, 紀(jì)媛媛, 袁牧, 趙鑫, 陳敏生, 黃珺珺, 黃碧云 申請人:廣州醫(yī)學(xué)院