專利名稱：鎮(zhèn)痛藥他噴他多重要中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及用于治療中、重度急性疼痛的他噴他多藥物 的重要中間體的制備方法。更具體的說是(2幻-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2_甲基 戊-3-醇鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
他噴他多(tapentadolhydrochloride)是由美國 Johnson&Johnson 公司研發(fā)的 一種新穎的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的口服止痛藥物，它有兩種作用機制一種是作用于阿片 μ 2受體，通過改善疼痛感覺和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的傳遞，從而影響和控制感知 疼痛的大腦皮層部位的活動；另一種是對去甲腎上腺素重攝取的抑制作用，抑制其重吸收 進入神經(jīng)細胞，從而提高大腦中的去甲腎上腺素水平，同樣也起到鎮(zhèn)痛作用。他噴他多不依 賴代謝活化作用，沒有代謝活化產(chǎn)物，對各種急性炎癥和神經(jīng)痛均具有強效作用，其效能介 于嗎啡和曲馬多之間。他噴他多作為一類新藥，鑒于其良好的鎮(zhèn)痛活性，有望用于緩解18 歲以上成人的急性和慢性中至重度疼痛，尤其可用于緩解手術(shù)中的重度疼痛，因此，本品更 易被患者廣泛接受和使用。他噴他多已經(jīng)在歐洲、美國、德國等國家和地區(qū)申請了專利保護，與其相關(guān)的 專利主要有德國專利:DE102007019417 ；美國專利:US2008/0102130、US2009/0012180 ； 歐洲專利:EP1985292 ；世界專利:W02008/012046、W02008/012047、W02008/012283、 W02008/051617、W02008/128739、W02008/128740等，這些專利對他噴他多的合成方法和治
療用途等均進行了保護。他噴他多的化學(xué)名稱㈠_ (1R，2R) -3- (3_ 二甲氨基乙基_2_甲基丙基)苯酚 鹽酸鹽；他噴他多的化學(xué)結(jié)構(gòu)式在EP-A 693475中作為化合物(+21)被公開，其中的(2R， 3R)-1_ 二甲氨基-2-甲基3-(3-甲氧基苯基)_丙烷的鹽酸鹽作為化合物(+23)被公開是
合成他噴他多的重要中間體，并公開了其合成方法
權(quán)利要求
一種鎮(zhèn)痛藥他噴他多中間體(2S) 1 二甲氨基 3 (3 甲氧基苯基) 2 甲基戊 3 醇鹽酸鹽(IV)的制備方法，其特征在于將光學(xué)活性化合物II與化合物III進行格氏反應(yīng)，得到光學(xué)活性的化合物IV；其中化合物II與化合物III的摩爾比為0.8 1∶1.0 1.5。FSA00000258161200011.tif
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的格氏反應(yīng)是在5-10°C下將化合物III的鎂 試劑溶液與化合物II的四氫呋喃溶液混合，然后室溫靜置過夜。
全文摘要
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痛藥他噴他多重要中間體(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽的制備方法，它是將光學(xué)活性的化合物II與化合物III進行格氏反應(yīng)，得到光學(xué)活性的(2S)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。其中的格氏反應(yīng)是在5-10℃下將化合物III的鎂試劑溶液與化合物II的四氫呋喃溶液混合，然后室溫靜置過夜。所述的化合物II與化合物III的摩爾比為0.8-1∶1.0-1.5。本發(fā)明的制備方法不受手性柱拆分儀器限制，不存在對映異構(gòu)體作為廢棄化學(xué)品處理的問題。同時降低了生產(chǎn)成本，更適合大批量的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07C213/08GK101948397SQ20101027328
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者周學(xué)福, 瞿虹, 韓建萍, 魏文濤 申請人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司