專利名稱：一種合成纈沙坦的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成，具體而言，涉及纈沙坦(valsartan，I )新的制備方法，其中 還包括了中間體L-纈氨酰氨(III)和N- [ [2，- (N，-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1，- 二 苯基)]-甲基]-L-纈氨酰氨(IV)以及N-(l-氧戊基)-N-[[2，-(N，-三苯甲基-四氮 唑-5-基)-(1，1’ - 二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酰氨(V)的制備方法。
權(quán)利要求
一種合成纈沙坦的新方法，方法的反應(yīng)式如下根據(jù)以上反應(yīng)式，方法包括以下步驟(1)、以L 纈氨酸為原料通過酯化得到L 纈氨酸酯(中間體Ⅱ)由L 纈氨酸與二氯亞砜和醇反應(yīng)制得，反應(yīng)溫度為 20℃－65℃，反應(yīng)時(shí)間為30－80小時(shí)；其中所用二氯亞砜與L 纈氨酸的摩爾數(shù)比值不小于11；(2)、步驟(1)所得中間體Ⅱ經(jīng)過氨化得到L 纈氨酰氨(中間體Ⅲ)將溶解在水中的L 纈氨酸酯鹽酸鹽(中間體Ⅱ)滴加到含氨摩爾量過量的濃氨水和有機(jī)溶劑的混合體系中進(jìn)行氨解反應(yīng)，其中L 纈氨酸酯與濃氨水中所含氨的摩爾比為17－30，反應(yīng)溫度為20℃－80℃，反應(yīng)時(shí)間為2－30小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后另用有機(jī)溶劑提取產(chǎn)物得中間體Ⅲ；(3)、親核取代反應(yīng)在堿性環(huán)境下將步驟(2)所得的中間體Ⅲ與BBTT在有機(jī)溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，制得N [[2’ (N’ 三苯甲基 四氮唑 5 基) (1，1’ 二苯基)] 甲基] L 纈氨酰氨(中間體Ⅳ)；反應(yīng)溫度在10℃－70℃，反應(yīng)時(shí)間10－40小時(shí)，中間體Ⅲ和BBTT的摩爾比為1－3:1；反應(yīng)中堿和BBTT的摩爾比為1.5－71；(4)、正戊?；^程將步驟(3)所得中間體Ⅳ與與正戊酰氯在有機(jī)堿或無機(jī)堿環(huán)境下，在有機(jī)溶劑中經(jīng)?；磻?yīng)得到N (1 氧戊基) N [[2’ (N’ 三苯甲基 四氮唑 5 基) (1,1’ 二苯基) 4 基] 甲基] L 纈氨酰氨(中間體Ⅴ)反應(yīng)溫度為 20℃－50℃；反應(yīng)時(shí)間1－20小時(shí)；中間體Ⅳ與正戊酰氯的摩爾比為11－5；中間體Ⅳ與縛酸劑用量的摩爾比為11－3；(5)、脫保護(hù)水解過程將步驟(4)所得的中間體Ⅴ在酸水溶液中反應(yīng)，得到N (1 氧戊基) N [[2’ (1H 四氮唑 5 基) (1,1’ 二苯基) 4 基] 甲基] L 纈氨酸(產(chǎn)物Ⅰ即纈沙坦)反應(yīng)溫度25℃－75℃；反應(yīng)時(shí)間10－50小時(shí)；中間體Ⅴ與酸水溶液的質(zhì)量體積比為12－10。265588dest_path_image001.jpg
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將步驟(5)得到的纈沙坦進(jìn)行精制此過 程的結(jié)晶時(shí)間為1 一 5小時(shí)，結(jié)晶過程的溫度在-10°C -30°C;溶劑采用乙酸乙酯和正已烷， 其中纈沙坦與乙酸乙酯的質(zhì)量體積比為1 :0. 5 — 3 ；乙酸乙酯與正已烷的體積比為1 :1 -5 ；重結(jié)晶收率為90% - 95%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述中間體II為L(zhǎng)-纈氨酸甲酯，L-纈氨 酸乙酯，L-纈氨酸異丙酯和L-纈氨酸苯甲酯中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)中的醇選自甲醇，乙醇，異 丙醇或苯甲醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中含氨摩爾量過量的濃氨水及有 機(jī)溶劑的混合體系中的有機(jī)溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氫呋喃；氨解反應(yīng)結(jié)束 后提取產(chǎn)物所用溶劑選自二硫化碳，二氯甲烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲 烷，乙酸乙酯，三氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述的親核取代反應(yīng)是在無機(jī) 堿或有機(jī)堿存在的環(huán)境下進(jìn)行的，其中無機(jī)堿選自碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉；有機(jī)堿選自 二異丙基乙基胺，三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)所述有機(jī)堿為三乙胺或二異丙基 乙胺；所述無機(jī)堿選自碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉；所用有機(jī)溶劑選自四氫呋喃，二氯甲烷， 甲苯，二甲苯，乙酸乙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(5)中所述的酸水溶液選自30%— 37%的鹽酸、5% - 15%的硫酸水溶液或15% - 35%的磷酸水溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟(5)所制備的N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(IH-四 氮唑-5-基)-(1，1’ - 二苯基)-4_基]-甲基]-L-纈氨酸(產(chǎn)物I即纈沙坦)光學(xué)純度在 99. 5%左右。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的合成纈沙坦方法，用L-纈氨酸為原料，先酯化制得L-纈氨酸酯，然后氨化得L-纈氨酰氨，再與2’-(N-三苯甲基)四氮唑基-4-溴甲基聯(lián)苯(BBTT)縮合，得到中間體N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1’-二苯基)]-甲基]-L-纈氨酰氨，然后正戊?；玫絅-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酰氨。最后在酸性條件下將酰氨水解成羧酸同時(shí)脫去四氮唑環(huán)的保護(hù)基，得N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸。本發(fā)明避免了反應(yīng)過程中有可能發(fā)生手性位消旋的強(qiáng)堿環(huán)境水解酯步驟，具有得到的高光學(xué)純度纈沙坦收率高，無毒性殘留物，易產(chǎn)業(yè)化，操作簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D257/04GK101935308SQ20101027832
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2010年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月10日
發(fā)明者任娟, 王威 申請(qǐng)人:北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)西南合成制藥股份有限公司;北大方正集團(tuán)有限公司