專利名稱：保護(hù)美羅培南的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的合成方，尤其涉及保護(hù)美羅培南的制備方法。
背景技術(shù)：
美羅培南(分子結(jié)構(gòu)式A) (Sumitomo Pharma Leaticds Co.，Ltd)亞胺培南(分 子結(jié)構(gòu)式B) (Nurch & Co Inc)和比阿培南(分子結(jié)構(gòu)式C) (Lederle Ltd)等為代表的碳 青霉烯抗生素以其廣譜的抗菌活性，自其被發(fā)現(xiàn)之日起得到了極其廣泛的重視，尋找高效 的制備方法，一直是學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的研究重點和熱點之一。
權(quán)利要求
保護(hù)美羅培南的制備方法，其特征在于它以化合物(I)為起始原料由以下六步反應(yīng)制成化合物(VII)在第一步反應(yīng)中，由化合物(I)在羰基二咪唑以及堿的催化作用下與對硝 基芐醇丙二酸單酯、氯化鎂反應(yīng)得到產(chǎn)物化合物(II)；在第二步反應(yīng)中，將化合物(II)在甲基磺酰氯與疊氮化鈉反應(yīng)下，重氮化得到產(chǎn)物化合物(III)；在第三步反應(yīng)中，用甲基磺酸水解化合物(III)，得到產(chǎn)物化合物(IV)；在第四步反應(yīng)中，以辛酸銠為環(huán)合劑，以CH2CL2或乙酸乙酯為溶劑將化合物(IV)進(jìn)行環(huán)合，得到產(chǎn)物化合物(V)，不經(jīng)分離加入4 二甲胺基吡啶，然后再加入氯磷酸二苯酯和N，N 二異丙基乙胺反應(yīng)得到產(chǎn)物化合物(VI)，不經(jīng)分離再加入N，N 二異丙基乙胺和(2S，4S) 2 二甲胺羰基 4 巰基 1 (對硝基芐氧羰基)吡咯烷進(jìn)行反應(yīng)得產(chǎn)物化合物(VII)。FDA0000026603140000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的保護(hù)美羅培南制備方法，其特征在于在第一步反應(yīng)中的堿為 三乙胺或吡啶，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為0 60°C，反應(yīng)時間為2 8. Oh。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的保護(hù)美羅培南制備方法，其特征在于第一步反應(yīng)完畢后在 10 25°C的溫度下滴加質(zhì)量百分比5%的鹽酸，分層，有機(jī)相再用水洗，水洗后有機(jī)相再在 10 25°C的溫度下滴加質(zhì)量百分比5%的碳酸鉀溶液使PH = 8. 5 9. 0，攪拌30分鐘，靜 止分層，水層棄去，有機(jī)相再用水洗、鹽水洗，合并有機(jī)相，減壓回收二氯甲烷，再加入丙酮 溶解轉(zhuǎn)讓下一步反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的保護(hù)美羅培南制備方法其特征在于在第二步反應(yīng)中，反應(yīng) 溶劑為水與丙酮混合物，反應(yīng)溫度為0 40°C，反應(yīng)時間為2 20h，反應(yīng)完畢，加入水，在 0 5°C的溫度下，保溫結(jié)晶2. 0h，離心，甩干得固體化合物(III)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的保護(hù)美羅培南制備方法，其特征在于所述第三步反應(yīng)中，反 應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為0 40°C，反應(yīng)時間0. 5 8. Oh。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的保護(hù)美羅培南制備方法，其特征在于第三步反應(yīng)的后處理為 先減壓回收甲醇，再加入萃取溶劑萃取，萃取溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，有機(jī)相用水洗、 鹽洗以及質(zhì)量百分比1. 5%的碳酸氫鈉溶液洗滌，合并有機(jī)相加入活性炭、無水硫酸鎂脫 色、干燥、過濾，再減壓回收萃取溶劑至干，加入乙酸乙酯溶解，冷卻至10 25°C，加入晶種 化合物(IV)，再加入正庚烷，然后在10 25°C保溫4h，離心，甩干，得固體化合物(IV)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的保護(hù)美羅培南制備方法其特征在于在第六步反應(yīng)后，采用 結(jié)晶方法提純化合物(VII)，結(jié)晶溶劑選自乙酸乙酯、環(huán)己烷。
全文摘要
本發(fā)明一種合成條件簡單的保護(hù)美羅培南，它由化合物(I)與對硝基芐醇丙二酸單酯、氯化鎂反應(yīng)得到產(chǎn)物化合物(II)；將化合物(II)重氮化得到產(chǎn)物化合物(III)；用甲基磺酸水解化合物(III)，得到產(chǎn)物化合物(IV)；將化合物(IV)進(jìn)行環(huán)合得到產(chǎn)物化合物(V)，加入4-二甲胺基吡啶，再加入氯磷酸二苯酯和N，N-二異丙基乙胺反應(yīng)得到產(chǎn)物化合物(VI)，再加入N，N-二異丙基乙胺和(2S，4S)-2-二甲胺羰基-4-巰基-1-(對硝基芐氧羰基)吡咯烷進(jìn)行反應(yīng)得產(chǎn)物化合物(VII)。本發(fā)明不僅降低成本還減少了“三廢”，操作方便后處理簡單；并且，本發(fā)明六步反應(yīng)，總摩爾收率≥74％，所以很容易產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號C07D477/20GK101955482SQ20101028515
公開日2011年1月26日 申請日期2010年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月18日
發(fā)明者劉雨林, 周強(qiáng), 唐松青, 宋志剛, 陶義 申請人:景德鎮(zhèn)市富祥藥業(yè)有限公司