專利名稱：一種托吡酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別是-
4中癲癇癥藥物托吡酯的制備方法。
背景技術(shù)：
托吡酯(Topiramate)是一個(gè)由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，其藥理 作用為選擇性阻斷電壓依賴的鈉通道。托吡酯還可以提高氨基丁酸(GABA)，激活GABA 受體的頻率，從而加強(qiáng)GABA誘導(dǎo)氯離子內(nèi)流的能力，增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作 用。另外，托吡酯可以降低谷氨酸AMPA受體的活性，從而起到減弱神經(jīng)系統(tǒng)中興奮性中樞 神經(jīng)遞質(zhì)的作用。托吡酯的化學(xué)名稱為2，3 :4，5_雙-0-(1_甲基亞乙基)_ 3 _D_吡喃果糖氨基磺
酸酯，其結(jié)構(gòu)式如下1985 年的美國專利 US 4，513，006，1986 年的美國專利 US 4，582，916 及 J. Med. Chem. ,1987,30(5) 880-887中均給出了下面的路線制備托吡酯。
C1S02NH2
NaH/DMF采用雙丙酮叉果糖與氨基磺酰氯反應(yīng)直接得到托吡酯，操作簡單。但是，該路線存 在兩大缺陷1、要求NaH與DMF化合，這是一個(gè)不可控制的放熱反應(yīng)，因此是潛在的炸藥; 2、國內(nèi)市場上，氨基磺酰氯難以商業(yè)化應(yīng)用，需要使用高毒性和強(qiáng)腐蝕性的氯磺酰異氰酸 酯(CSI)制備。由于其毒性和腐蝕性，氯磺酰異氰酸酯難以使用，且其價(jià)格較貴。1993年的歐洲專利EP 0，533，483公開了另一種制備托吡酯的路線，見下圖。
mn3
H 該方法是用2，3 :4，5_雙-0-(l-甲基亞乙基)-0-D吡喃果糖氯磺酸酯與金屬疊 氮化合物反應(yīng)，后經(jīng)催化氫化將磺酸酯還原成托吡酯。但該路線中使用到了疊氮化合物，在 處理疊氮化合物時(shí)可能會(huì)發(fā)生爆炸，安全性不高。另一方面，該路線還包括一附加的化學(xué)轉(zhuǎn) 化反應(yīng)，即把疊氮化合物還原成胺基部分，增加了操作的復(fù)雜性。
3
1995年的美國專利US 5，387，700及一些中國專利、世界專利，中國醫(yī)藥工業(yè)雜 志，1999，30 (11) 486-487中均提供了另一種途徑制備托吡酯，見下圖。
權(quán)利要求
一種托吡酯的制備方法，其特征在于將2，34，5 雙 O (1 甲基亞乙基) D 吡喃果糖氯磺酸酯溶于有機(jī)溶劑中與固體碳酸銨反應(yīng)，具體步驟如下第一步，將化合物2，34，5 雙 O (1 甲基亞乙基) D 吡喃果糖氯磺酸酯充分溶解于有機(jī)溶劑中；第二步，將第一步所得溶液加入到固體碳酸銨及脫水劑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)，然后濃縮除溶劑，加入乙酸乙酯及活性炭脫色，再過濾除活性炭并濃縮濾液至干得托吡酯粗品；第三步，加入異丙醇和正己烷的混合溶劑，重結(jié)晶托吡酯粗品，冷卻結(jié)晶后過濾、干燥濾餅即可得到托吡酯純品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為非質(zhì)子 有機(jī)溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯的制備方法，其特征在于2，3:4，5_雙-0-(l-甲基亞 乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯與固體碳酸銨的摩爾比為1. 0 3. 0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯的制備方法，其特征在于第二步中的反應(yīng)溫度為 35 95°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯的制備方法，其特征在于第二步中溶液加入到固體 碳酸銨及脫水劑的混合物中進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間為0. 5-24h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯的制備方法，其特征在于第二步中加入乙酸乙酯的 體積是2，3 :4，5-雙-0- (1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯質(zhì)量的4倍，加入活性炭的 質(zhì)量是2，3 :4，5-雙-0- (1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯質(zhì)量的0. 2倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯的制備方法，其特征在于第三步中異丙醇和正己烷 的體積比為1 4。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡酯的制備方法，其特征在于反應(yīng)過程中可加脫水劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的托吡酯的制備方法，其特征在于所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑為 乙酸乙酯、四氫呋喃、甲苯、乙腈或其中任意幾種的混合溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的托吡酯的制備方法，其特征在于所述的脫水劑為無水硫酸 鈉、無水硫酸鎂、無水碳酸鈉或無水碳酸鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備托吡酯的方法，該方法將2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯溶于有機(jī)溶劑中與固體碳酸銨反應(yīng)，具體步驟如下在將2，34，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-D-吡喃果糖氯磺酸酯充分溶解于有機(jī)溶劑中后加到固體碳酸銨及適量脫水劑的混合物中，反應(yīng)后濃縮除溶劑，加入適量的乙酸乙酯及活性炭脫色，再過濾除活性炭并濃縮濾液至干得托吡酯粗品，加入異丙醇和正己烷的混合溶劑重結(jié)晶托吡酯粗品，冷卻結(jié)晶后過濾并充分干燥濾餅即可得到托吡酯純品。本發(fā)明用固體碳酸銨代替氨氣進(jìn)行氨解反應(yīng)，操作簡便、安全，降低設(shè)備成本，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H9/04GK101979395SQ20101028747
公開日2011年2月23日 申請日期2010年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者方志杰, 李龍霞, 胡丹丹, 鄭保輝 申請人:南京理工大學(xué)