專利名稱：一種降糖藥物格列齊特中間體1，2-環(huán)戊二甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及一種降糖藥物格列齊特中間體1，2-環(huán)戊二 甲酸的制備方法。
背景技術(shù)：
在我國人民生活水平日益提高的同時，人民的健康水平也越來越得到社會的重 視，而作為富貴病的糖尿病也越來越受到更多的關(guān)注，用于治療此類疾病藥物的研究也是 在不斷的深入。格列齊特(Gliclazide)作為降糖藥的一種，已經(jīng)在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，并且效果較 好，在我國的應(yīng)用也越來越廣泛，但是生產(chǎn)工藝的陳舊導(dǎo)致成本較高，因此改進(jìn)工藝降低成 本成為該類課題研究的新方向。而對于格列齊特關(guān)鍵中間體化合物1，2_環(huán)戊二甲酸的制備現(xiàn)有工藝一般采用環(huán) 己酮作為初始原料，通過?；?，溴化，重排，水解等步驟得到目標(biāo)化合物，專利(CN1057829， GB2291873)，文獻(xiàn)(安徽化工，2002 年第 2 期，22-23)和文獻(xiàn)(J. Org. Chem. 1961，26，22-27) 等都采用此方法。但是該方法各步反應(yīng)條件要求苛刻，特別是重排步驟需要高溫長時間反 應(yīng)，能耗大，并且產(chǎn)生的副產(chǎn)物不易除去，產(chǎn)率不高，不能適應(yīng)綠色和可持續(xù)發(fā)展的要求。此外，文獻(xiàn)(Tetrahedron :Asymmetry Vol 17，(2006)，107-111)，文獻(xiàn)(J. Am. Chem. Soc.，2005，127 (2)，514515)也報道了另外的方法制備目標(biāo)化合物，但是所采用原料 較為特殊，價格昂貴且不易得，無法實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、工藝和設(shè)備簡單、便于操作且無損環(huán) 境的格列齊特中間體1，2_環(huán)戊二甲酸的制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種降糖藥物格列齊特中間體1，2_環(huán)戊二甲酸的制備方法，其特征在于以式 (I)表示的1，2-環(huán)戊二甲酸具體按照如下步驟獲得
權(quán)利要求
一種降糖藥物格列齊特中間體1，2 環(huán)戊二甲酸的制備方法，其特征在于以式(I)表示的1，2 環(huán)戊二甲酸具體按照如下步驟獲得A.2 羥基環(huán)戊基甲酸乙酯(III)的制備(1)在反應(yīng)器中加入2 氧代環(huán)戊甲酸乙酯(II)，和無水甲醇或者無水乙醇，攪拌均勻后用冰浴冷卻至0℃，其中，2 氧代環(huán)戊甲酸乙酯(II)和無水甲醇或者無水乙醇的質(zhì)量比為1∶(5 8)；(2)分批加入硼氫化鈉或者硼氫化鉀，二者的加入時間控制在1小時內(nèi)，其中，2 氧代環(huán)戊甲酸乙酯(II)和硼氫化鈉或者硼氫化鉀的摩爾比為1∶(0.5 0.6)，加完后撤去冰浴，自然升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 6小時，反應(yīng)結(jié)束；(3)向反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)器里加入5％的稀鹽酸混合，其中，2 氧代環(huán)戊甲酸乙酯(II)與稀鹽酸的質(zhì)量比為1∶(5 8)；(4)用二氯甲烷萃取步驟(3)的混合液，分液后二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑得到2 羥基環(huán)戊基甲酸乙酯(III)粗品，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；B.1 環(huán)己烯基甲酸乙酯(IV)的制備(1)向反應(yīng)器中加入步驟(A)的產(chǎn)物2 羥基環(huán)戊基甲酸乙酯(III)、甲苯和濃硫酸，三者的質(zhì)量比為1∶(5 8)∶(0.05 0.06)，攪拌均勻后通過油浴加熱至80 90℃，攪拌反應(yīng)6 8小時，反應(yīng)結(jié)束，撤去油浴，自然冷卻至室溫；(2)有機(jī)相用10％氫氧化鈉水溶液洗滌，然后甲苯層用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后，蒸餾除去溶劑甲苯，然后再減壓蒸餾，收集69 72℃/10mmHg餾分，得到1 環(huán)己烯基甲酸乙酯(IV)；C.2 氰基環(huán)戊基甲酸乙酯(V)的制備(1)向反應(yīng)器中加入步驟(B)的產(chǎn)物1 環(huán)己烯基甲酸乙酯(IV)，二氯甲烷，四丁基溴化銨或者芐基三乙基氯化銨，攪拌均勻，其中，1 環(huán)己烯基甲酸乙酯(IV)∶二氯甲烷∶四丁基溴化銨或者芐基三乙基氯化銨的質(zhì)量比為1∶(4 6)∶0.05；(2)向步驟(1)攪拌均勻的的混合液里滴加15％ 25％的氰化鈉溶液，其中，1 環(huán)己烯基甲酸乙酯(IV)與氰化鈉的摩爾比為1∶(1 1.05)，要求30分鐘內(nèi)滴加完畢，然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 4小時，反應(yīng)結(jié)束；(3)反應(yīng)結(jié)束后分離出有機(jī)層，分離出的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，收集洗滌后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后常壓蒸餾除去溶劑，得到淺黃色油狀物，為2 氰基環(huán)戊基甲酸乙酯(V)粗品，不需進(jìn)一步純化可直接用于下一步反應(yīng)；D.1，2 環(huán)戊二甲酸(I)的制備(1)向反應(yīng)器中加入步驟(C)的產(chǎn)物2 氰基環(huán)戊基甲酸乙酯(V)和15 25％的氫氧化鈉水溶液攪拌均勻后加熱至95 105℃回流反應(yīng)8 12小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，其中，2 氰基環(huán)戊基甲酸乙酯(V)和15 25％的氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量比為1∶(15 20)；(2)將反應(yīng)結(jié)束的反應(yīng)液進(jìn)行過濾除去不溶物；(3)向濾液中加入濃度為8 12％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至0.8 1.2，析出大量粗品1，2 環(huán)戊二甲酸(I)白色固體，過濾出白色固體，收集并干燥；(4)將干燥后的粗品1，2 環(huán)戊二甲酸(I)溶解到水里重結(jié)晶后得到精品1，2 環(huán)戊二甲酸(I)。FSA00000278405900011.tif
全文摘要
本發(fā)明公開了一種降糖藥物格列齊特中間體1，2-環(huán)戊二甲酸的制備方法。該方法依次包括如下步驟采用2-氧代環(huán)戊甲酸乙酯為原料，依次經(jīng)過還原、消去、加成和水解反應(yīng)得到產(chǎn)品，本發(fā)明提出了一條全新的合成路線，所用原料來源廣泛充足，價格便宜、反應(yīng)條件溫和、工藝簡單，各步反應(yīng)均為常規(guī)操作，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07C51/08GK101962320SQ201010288069
公開日2011年2月2日 申請日期2010年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月19日
發(fā)明者向太平, 蔣愛萍 申請人:安徽金鼎醫(yī)藥有限公司