專利名稱：手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-氨基四氫吡喃，特別涉及一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃 (及其鹽的合成新方法。
背景技術(shù)：
3-氨基四氫吡喃為無色油狀液體，分子式為C5H11NO,分子量為101. 15。其鹽酸鹽 為結(jié)晶性白色粉末，分子式SC5H12ClNO,分子量為137.61。一般將其制備成鹽酸鹽使用，是 一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于新型藥物AMPA受體增強(qiáng)劑的合成。該類 藥物(美國專利 US20100120764)主要用于治療帕金森病，精神分裂癥，睡眠休克，情緒紊亂和記憶衰退等神 經(jīng)系統(tǒng)疾病。大量實驗實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，手性拆分成手性化合物，有很多特異性的性質(zhì)，如拆分后 一種手性結(jié)構(gòu)是主要的活性物質(zhì)，而另外一種手性結(jié)構(gòu)恰恰是副作用的原因；因此世界范 圍對手性化合物寄予濃厚的興趣，新藥批件單獨將手性拆分后的化合物作為一類新藥。但 實際合成中往往存在的問題是常常合成出的是消旋體，而非單一手性結(jié)構(gòu)，如將消旋體進(jìn) 行拆分難度難度大，成本高。手性(外消旋)3_氨基四氫吡喃及其鹽酸鹽的研制、生產(chǎn)目前未見文獻(xiàn)報道。發(fā)明 人經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)一種低成本，高效，高產(chǎn)率的合成手性(外消旋)3-氨基四氫吡喃(鹽 酸鹽)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是(公開)提供一種低成本，高效，高產(chǎn)率的合成手型外消旋3-氨 基四氫吡喃及其鹽的合成方法。本發(fā)明以步驟C為氮氣保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷 卻至10°C以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30°c 反應(yīng)至完全，濃縮干燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二 異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1 1-3 1-3;所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷 或四氫呋喃。具體方法如下A、以L-谷氨酸或D-谷氨酸為原料，采用常規(guī)方法通過對谷氨酸的羧基酯化，后對 氨基的保護(hù)，得到氨基保護(hù)的二酯2，B、然后用還原試劑將酯還原得到二醇3 ；C、氮氣保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷卻至10°C以下，向 其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30°C反應(yīng)至完全，濃縮干 燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸 二乙酯的摩爾比為1 1-3 1-3;得到3-氨基保護(hù)的吡喃衍生物4;D、3-氨基保護(hù)的吡喃衍生物4脫保護(hù)基生成3-氨基四氫吡喃及其鹽。
作為一種優(yōu)化方式步驟A中谷氨酸的羧基酯化反應(yīng)中，采用C1-C8烷基鹵代物 (或C1-C8烷基醇)與之酯化。作為進(jìn)一步優(yōu)化方式所述烷基鹵代物為卞溴或或碘甲烷，溴乙烷等C1-C8烷基鹵 代物。作為進(jìn)一步優(yōu)化方式所述烷基醇為甲醇，乙醇等C1-C8烷基醇. 作為一種優(yōu)化方式步驟A中氨基保護(hù)反應(yīng)中采用二碳酸二叔丁酯，卞溴，三苯基 氯甲烷，氯甲酸芐酯。作為一種優(yōu)化方式步驟B中所述還原劑為NaBH4, LiBH4或LiAlH4。作為一種優(yōu)化方式步驟D中所述的脫保護(hù)基通過HC1、CF3COOH或酸性條件下 (HCl，CF3COOH, CH3C00H 或 HC00H)催化加氫實現(xiàn)。合成路線如下
οο, (o^DEAD) .rXPGn
NH2 1NPGnNPyn°4
L-谷氨酸(D-谷氨酸)2
^ NH3XHH2R=Me1EtaIkyLBr^CH2Ar
______* f ")''' ---- TPG= protecting group, i.e. Boc, Bn
base、0)base = Et3N, lPr2EtN,etc
S-5 (R-5)S-6 (R-6)η = 1-2, X= Cl, COOH,CH3COO, etc本發(fā)明首先采用常規(guī)方法將L-谷氨酸或D-谷氨酸的羧基酯化，后將谷氨酸中胺 基保護(hù)，所述的常規(guī)方法可以為1)氨基保護(hù)的谷氨酸二酯2的合成方法A 在帶有攪拌器的三頸瓶中加入水(8-24倍體積重量比)，氫氧化鈉 (2-6mol)，碳酸鉀(5-15mol)和L-谷氨酸(或D-谷氨酸lmol)，加熱至回流，緩慢滴入芐溴 (4-12mol)，滴加完成后反應(yīng)混合物再回流攪拌一定時間(0. 5-16h)。冷卻至10_30°C，加入 乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)處理后得到粗品2，直接用于下一步 反應(yīng)。方法B 在帶有攪拌器的三頸瓶中加入醇(甲醇，乙醇，丙醇等，5-15倍體積重量比5-15倍體積溶劑對1倍重量谷氨酸，如5-15毫升對1克谷氨酸，下同)，冷卻至0°C，緩緩 滴入三甲基氯硅烷4-16mol，攪拌一段時間后，加入lmol L-谷氨酸(或D-谷氨酸)固體， 加畢后10-30°C攪拌至反應(yīng)完全。冰浴冷卻，依次向反應(yīng)液滴入三乙胺(5-20mol)和二碳 酸二叔丁酯(Boc2O) l-2mol，滴畢后10_30°C攪拌至反應(yīng)完全。濃縮，殘留物倒入水中，用乙 酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，濾液濃縮得到化合物 2，直接用于下一步反應(yīng)。2)氨基保護(hù)的二醇3的合成氮氣保護(hù)下向帶有攪拌器的三頸瓶中加入的還原劑(NaBH4, LiBH4或 LiAlH4) 2-8mol，冰浴冷卻下向其加入干燥的四氫呋喃5_30倍體積重量比，將Imol原料2的 四氫呋喃溶液緩緩滴加到反應(yīng)瓶中，滴畢后緩慢升至10-30°C至反應(yīng)完全。將反應(yīng)體系冷 卻至0°C，淬滅反應(yīng)(緩緩滴加冰水至無氣泡產(chǎn)生)，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，加無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，濃縮，干燥得到淺黃色油狀物即為粗品二醇3，直接用于下一步反 應(yīng)。3) 3-氨基吡喃衍生物4的合成氮氣保護(hù)下在帶有 攪拌器的三頸瓶中加入二醇Imol，二氯甲烷(或氯仿)5-40倍 體積重量比和三苯基磷l-3mol，冰浴冷卻至0°C，向其緩慢滴加l-3mol的偶氮二甲酸二異 丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，滴畢后10_30°C反應(yīng)至完全。濃縮干燥得到白色 固體4粗品，直接用于下一步反應(yīng)。4) 3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽的合成方法A 將Imol的芐基保護(hù)的3_氨基吡喃衍生物4溶于含HCl或甲酸，乙酸等
(5% -15% )重量比的醇(甲醇或乙醇)[或甲苯，1,4- 二氧六環(huán)](3-20倍體積重量比， 3-20倍體積溶劑對1倍重量3-氨基吡喃衍生物4)中，加入5%-20%相對于3-氨基吡 喃衍生物4，加入5% -20%的重量百分比的Pd/C，如100克4中加入5-20克Pd/C]的Pd/ (，5-40公斤壓力下，20-801攪拌至反應(yīng)完全。冷卻至10-30°C，濾液濃縮。得到白色固體 即為產(chǎn)品。總收率為30. 8% (以谷氨酸計)。產(chǎn)品純度> 98%，ee > 99%。方法B 將一定量Imol的碳酸叔丁酯(Boc)保護(hù)的3_氨基吡喃衍生物4溶于醇 (甲醇或乙醇，5-30倍體積重量比)中，通入氯化氫氣體至反應(yīng)完全。濃縮，得到白色固體即 為產(chǎn)品?？偸章蕿?7. 4% (以谷氨酸計)。產(chǎn)品純度> 98%，ee > 99%。IH NMR(400MHz, DMSO) δ 8. 37(s，3H)，3· 80 (dd, J = 11. 4,3. OHz, 1Η)，3· 68-3. 57 (m, 1Η)，3· 56-3. 38 (m, 2Η)，3. 12 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，2. 08-1. 87 (m, 1Η)，1. 83-1. 59 (m, 2Η)，1. 57-1. 39 (m, 1Η)。5) 3-氨基四氫吡喃的合成將3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽Imol溶于二氯甲烷(5-30倍體積重量比)中，10-30°C 下緩慢滴入過量的堿(三乙胺，二異丙基乙胺，無水碳酸鉀或無水碳酸鈉)2-5mol，攪拌 半小時，濃縮。殘留物用甲基叔丁基醚10-30倍體積重量比萃取，過濾，濾液濃縮即得產(chǎn) 品。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 6. 16 (s，2H)，3. 77-3. 59 (m，2H)，3. 39-3. 19 (m，1H)，3. 08 (t， J = 9. 6Hz, 1H) ,2. 79 (dd, J = 8. 3，4. 3Hz，1H)，1. 96-1. 84 (m，1H)，1. 72-1. 56 (m，1H)， 1. 56-1. 39 (m, 1H)，1. 33 (td, J = 12. 9，3. 8Hz, 1H)。有益效果1、上述制備方法使用的原料便宜易得，合成路線短，所有反應(yīng)中間體和最終產(chǎn)物 都不需柱色譜純化。利用本方法，以天然L或D型谷氨酸或其外消旋物為原料可以方便的 大量制備高光學(xué)活性的R或S型3-氨基吡喃或其外消旋物。和傳統(tǒng)的化學(xué)拆分或不對稱 方法合成光學(xué)活性物質(zhì)相比，本方法成本低廉，更加高效，得到的產(chǎn)品化學(xué)純度和光學(xué)純度 高。這些優(yōu)點極大地降低了生產(chǎn)成本，可用于工業(yè)化生產(chǎn)，為市場提供高純度，高光學(xué)活性 的產(chǎn)品，從而獲得高的經(jīng)濟(jì)效益。2、本發(fā)明中創(chuàng)新點在于采用在偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD)和三苯基磷存在下發(fā)生分子內(nèi)Mitsimobu反應(yīng)，巧妙的將所述的二醇環(huán)合，形成目 標(biāo)化合物骨架。3、本發(fā)明不僅可以應(yīng)用手性谷氨酸的反應(yīng)，同時對消旋體谷氨酸即D-谷氨酸和 L-谷氨酸的混合物進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物形成消旋體的3-氨基四氫吡喃及鹽，為相關(guān)化合物提供 啟示，擴(kuò)大的應(yīng)用范圍。


圖1是3-苯基-N_(3-四氫吡喃基)丙烯酰胺(R)/(S)混合物的手性高效液相圖譜圖2是(S)-3_苯基-N_(3-四氫吡喃基)丙烯酰胺的手性高效液相圖譜圖3是(R)-3_苯基-N_(3-四氫吡喃基)丙烯酰胺的手性高效液相圖譜圖4是3-氨基吡喃鹽酸鹽的核磁氫譜
具體實施例方式實施例11，5- (2- 二芐基氨基)戊二酸雙芐酯(2a)的合成(方法A)在帶有攪拌器的三頸瓶中加入1200毫升水，1. 6mol氫氧化鈉(65克)，2. 2mol碳 酸鉀(306克)，1. 2mol谷氨酸(180克)，4. Smol芐溴(2457克)，滴畢后，回流攪拌30分 鐘，冷卻至10-30°C，加入乙酸乙酯1200毫升萃取，有機(jī)相用600毫升鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，濾去干燥劑，濃縮，得到300克粗品，直接用于下一步反應(yīng)。1H NMR(400MHz，⑶Cl3) δ 7. 55-7. 21 (m, 20H)，5. 30 (d, J = 12. 2Hz, 1H)，5. 25-5. 13 (m, 1H)，5. 07-4. 96 (m, 2H)， 3. 92 (d, J = 13. 7Ηζ，2Η)，3· 54 (d, J = 13. 7Ηζ，2Η)，3· 44 (q, J = 7. 3Hz, 1H)，2· 54 (dt, J = 16. 6，7. IHz, 1Η)，2. 44-2. 32 (m, 1H)，2. 18-2. 05 (m, 2H) · MS (ESI) M/Z508 [M+H] +1，5- (2- 二芐基氨基)戊二醇(3)的合成在帶有攪拌器的三頸瓶中加入300毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下分批加入0. Imol四 氫鋁鋰(3.8克)，1，5-(2_ 二芐基氨基)戊二酸雙芐酯的四氫呋喃溶液(27.6mmol酯(14 克)，100毫升THF)，緩慢升至10-30°C至反應(yīng)完全。緩慢滴入17毫升水和17毫升15%的氫 氧化鈉溶液，過濾。濾液用乙酸乙酯200毫升萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑， 濃縮，干燥得到 7. 2 克產(chǎn)品。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 39-7. 16 (m，10Η)，3. 92-3. 75 (m，2H)， 3. 63 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，3· 58-3. 40(m，4H)，3· 12 (s，1Η)，2· 92-2. 64 (m, 1H)，1. 95-1. 73 (m, 1H)，1. 59-1. 42 (m, 3H)，1. 36-1. 17 (m, 1H) · MS (ESI) M/Z 300 [M+H] +3-二芐基氨基四氫吡喃(4)的合成N2保護(hù)下，在帶有攪拌器的三頸瓶中加入2. 38mol 1，5_(2_ 二芐胺基)戊二醇 (780克)，5升二氯甲烷和3. 33mol三苯基磷(873克)，然后向反應(yīng)混合物中加入3. 33mol 偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，673克)，攪拌至反應(yīng)完全。濃縮，得到白色粗品706克，即獲得 3-二芐基氨基四氫吡喃。MS (ESI) M/Z 282 [M+H]+3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽的合成(方法A)將0. 36mol 3_ 二芐基氨基四氫吡喃粗品(100克)溶于500毫升氯化氫的甲醇 溶液(HCl含量5%)中，加入10克10%鈀碳，20公斤壓力，60°C下反應(yīng)至完全。冷卻至 10-30°C，過濾、濃縮，向殘留物中加入200毫升甲基叔丁基醚，攪拌至有大量固體析出。過 濾，干燥后得到21. 2克白色固體即為純品。3-氨基四氫吡喃的合成將0.073mol 3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(10克)溶于100毫升二氯甲烷，10_30°C 下緩慢滴入0.21mol三乙胺(21克)，攪拌半小時，濃縮。殘留物用150毫升甲基叔丁基醚攪拌半小時，過濾，濾液濃縮即得產(chǎn)品7.4克。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 6. 16(s,2H), 3. 77-3. 59 (m, 2H)，3. 39-3. 19 (m, 1H)，3. 08 (t，J = 9. 6Hz, 1H)，2. 79 (dd, J = 8. 3，4. 3Hz， 1H)，1. 96-1. 84 (m, 1H)，1. 72-1. 56 (m, 1H)，1. 56-1. 39 (m, 1H)，1. 33 (td, J = 12. 9,3. 8Hz, 1H).實施例21，5- (2-叔丁氧羰基氨基)戊酸二甲酯(2b)的合成(方法B)在帶有攪拌器的三頸瓶中加入7升甲醇，冷卻至0°C，緩緩滴入12. Imol三甲基氯 硅烷(1320克)，攪拌30分鐘后，加入4. 8mol谷氨酸(700克)，室溫反應(yīng)至反應(yīng)完全。冷卻 至0°C，依次緩慢滴入25. 6mol三乙胺(2600克)和5. 76mol 二碳酸二叔丁酯(1257克)，滴 畢后10-30°C攪拌至反應(yīng)完全。濃縮，殘留物倒入5升水中，用9升乙酸乙酯萃取2次，合并 有機(jī)相，4升鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑，濾液濃縮得到淺黃色油狀物1300 克即為產(chǎn)物。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 5. 09 (s, 1H)，4· 33 (s, 1H)，3. 75(s，3H)，3· 68(s，3H)，
2.52-2. 31(m，2H)，2· 19 (td, J = 13. 5,7. 4Hz, 1Η)，1. 95 (td, J = 14. 6,8. IHz, 1Η)，1. 44 (s, 9Η). MS (ESI) Μ/Ζ 276[M+H] +1，5- (2- 二芐基氨基)戊二醇(3)的合成在帶有攪拌器的三頸瓶中加入300毫升四氫呋喃，冰浴冷卻下分批加入0. Imol四 氫鋁鋰(3.8克)，1，5-(2_ 二芐基氨基)戊二酸雙芐酯的四氫呋喃溶液(27.6mmol酯(14 克)，100毫升THF)，緩慢升至10-30°C至反應(yīng)完全。緩慢滴入17毫升水和17毫升15%的氫 氧化鈉溶液，過濾。濾液用乙酸乙酯200毫升萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑， 濃縮，干燥得到 7. 2 克產(chǎn)品。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 39-7. 16 (m，10Η)，3. 92-3. 75 (m，2H)，
3.63 (t, J = 6. 3Ηζ，2Η)，3· 58-3. 40(m，4H)，3· 12 (s，1Η)，2· 92-2. 64 (m, 1H)，1. 95-1. 73 (m, 1H)，1. 59-1. 42 (m, 3H)，1. 36-1. 17 (m, 1H) · MS (ESI) M/Z 300 [M+H] +3 二芐基氨基四氫吡喃(4)的合成N2保護(hù)下，在帶有攪拌器的三頸瓶中加入2. 38mol 1，5_(2_ 二芐胺基)戊二醇 (780克)，5升二氯甲烷和6. 66mol三苯基磷(873克)，然后向反應(yīng)混合物中加入6. 66mol 偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，673克)，攪拌至反應(yīng)完全。濃縮，得到白色粗品720克，即獲得 3-二芐基氨基四氫吡喃。MS (ESI) M/Z 282 [M+H]+。3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽的合成(方法B)將4. 2mol 3_叔丁氧羰基氨基四氫吡喃(4b)粗品(850克)溶于2. 5升甲醇中， 冰浴下通入鹽酸氣，10-30°C下反應(yīng)至完全。旋掉溶劑，向殘留物中加入1000毫升甲基叔 丁基醚，攪拌至有大量固體析出。過濾，干燥后得到白色固體276克純品。1H NMR(400MHz, DMSO) δ 8. 37(s，3H)，3· 80 (dd, J = 11. 4,3. OHz, 1Η)，3· 68-3. 57 (m, 1Η)，3· 56-3. 38 (m, 2Η)， 3. 12 (d, J = 2. 7Hz, 1Η)，2. 08-1. 87 (m, 1Η)，1. 83-1. 59 (m, 2Η)，1. 57-1. 39 (m, 1Η).3-氨基四氫吡喃的合成將0.073mol 3-氨基四氫吡喃鹽酸鹽(10克)溶于100毫升二氯甲烷，10_30°C 下緩慢滴入0.21mol三乙胺(21克)，攪拌半小時，濃縮。殘留物用150毫升甲基叔丁基 醚攪拌半小時，過濾，濾液濃縮即得產(chǎn)品7.4克。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 6. 16(s,2H), 3. 77-3. 59 (m, 2H)，3. 39-3. 19 (m, 1H)，3. 08 (t，J = 9. 6Hz, 1H)，2. 79 (dd, J = 8. 3，4. 3Hz， 1H)，1. 96-1. 84 (m, 1H)，1. 72-1. 56 (m, 1H)，1. 56-1. 39 (m, 1H)，1. 33 (td, J = 12. 9,3. 8Hz,1H). 實施例33-二芐基氨基四氫吡喃(4)的合成N2保護(hù)下，在帶有攪拌器的三頸瓶中加入2. 38mol 1，5_(2_ 二芐胺基)戊二醇 (780克)，5升二氯甲烷和9. 99mol三苯基磷(873克)，然后向反應(yīng)混合物中加入9. 99mol 偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD，673克)，攪拌至反應(yīng)完全。濃縮，得到白色粗品720克，即獲得 3-二芐基氨基四氫吡喃。MS (ESI) M/Z 282 [M+H]+。其余步驟與實施例1相同。實施例4檢測3_氨基四氫吡喃分子本身沒有紫外吸收，不能直接用液相方法檢測其ee 值。我們將其與肉桂酰氯反應(yīng)衍生為具有紫外吸收的肉桂酰胺，用手性HPLC對其做了 ee.值測定。結(jié)果見附圖1-3 Column CH1RALPAK IA 0. 46cmX 25cm, 5 μ mMobile Phase :n_h印tane/EtOH = 80/20 (v/v% )Detector UV 214nmFlow Rate 0. 7mL/minColumn Temp. ambient temp.
權(quán)利要求
1.一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于步驟C為氮 氣保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷卻至0°C以下，向其緩慢滴加偶 氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30°C反應(yīng)至完全，濃縮干燥得到白色固 體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾 比為 1:1-3: 1-3 ；具體方法如下A、以L-谷氨酸或D-谷氨酸為原料，采用常規(guī)方法通過對谷氨酸的羧基酯化，后對氨基 的保護(hù)，得到氨基保護(hù)的二酯2，然后用還原試劑將酯還原得到二醇3 ；在氮氣保護(hù)下，在有機(jī)溶劑中加入二醇3和三苯基磷，于冰浴冷卻至0°C以下，向其緩 慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30°C反應(yīng)至完全，濃縮干燥得 到白色固體4粗品；其中所述的二醇三苯基磷偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙 酯的摩爾比為1 1-3 1-3;得到3-氨基保護(hù)的吡喃衍生物4;D、3-氨基保護(hù)的吡喃衍生物4脫保護(hù)基生成3-氨基四氫吡喃及其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特征在于步驟A中谷氨酸的羧基酯化反應(yīng)中，采用C1-C8烷基鹵代物或C1-C8烷基醇與之 酯化。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特征在于所述烷基商代物為卞溴、碘甲烷或溴乙烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特征在于所述烷基醇為甲醇，乙醇，丙醇或丁醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特征在于步驟A中氨基保護(hù)反應(yīng)中采用二碳酸二叔丁酯、卞溴、三苯基氯甲烷或氯甲酸芐 酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其 特征在于步驟B中所述還原劑為NaBH4、LiBH4或LiAlH4。
7.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方 法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種手性醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法， 其特征在于步驟D中所述的脫保護(hù)基通過HCl或CF3C00H或酸性條件下HC1，CF3C00H, CH3C00H或HCOOH存在下催化加氫實現(xiàn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種手型醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成新方法；一種外消旋醫(yī)藥中間體3-氨基四氫吡喃及其鹽的合成方法，其特征在于步驟C為氮氣保護(hù)下，二醇3和三苯基磷于冰浴冷卻至0℃以下，向其緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，滴畢后10-30℃反應(yīng)至完全，濃縮干燥得到白色固體4粗品；其中所述的二醇∶三苯基磷∶偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二乙酯的摩爾比為1∶1-3∶1-3；使用的原料便宜易得，合成路線短，所有反應(yīng)中間體和最終產(chǎn)物都不需柱色譜純化，以天然L或D型谷氨酸或其外消旋物為原料可以方便的大量制備高光學(xué)活性的R或S型3-氨基吡喃或其外消旋物。本方法成本低廉，更加高效，得到的產(chǎn)品化學(xué)純度和光學(xué)純度高。
文檔編號C07D309/14GK102030734SQ201010291130
公開日2011年4月27日 申請日期2010年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月26日
發(fā)明者曹建華, 朱鑫, 王偉, 王永強(qiáng), 茅仲平, 葛永輝, 蔣國強(qiáng), 譚進(jìn), 陳玉宏, 馬東旭 申請人:蘇州漢德創(chuàng)宏生化科技有限公司