專(zhuān)利名稱：一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種結(jié)晶純化方法，具體涉及一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的結(jié)晶純化方法。
背景技術(shù)：
奧拉西坦(Olaxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市。( -奧拉西坦是奧拉西坦的一個(gè)單一對(duì)映體，化學(xué)名為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，簡(jiǎn)稱為左旋奧拉西坦(以下用(S)-奧拉西坦表
述)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示、H 奧拉西坦可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的
合成，促進(jìn)腦代謝，通過(guò)血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒(méi)有直接的血管活性，也沒(méi)有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。專(zhuān)利CN1513836、CN1948285, CN101121688分別報(bào)道了奧拉西坦外消旋體的合成方法；專(zhuān)禾U CN101367757、CN101575309分別報(bào)道了(S)-奧拉西坦的制備方法；專(zhuān)利 CN1424034XN1555794XN1562000XN101152175分別報(bào)道了奧拉西坦注射制劑、分散片、凍
干制劑和一種新制劑的制備方法。目前尚無(wú)左旋奧拉西坦結(jié)晶純化工藝的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種(S)-奧拉西坦的純化方法，該方法簡(jiǎn)單、制得的-奧拉西坦純度高。本發(fā)明目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
一種(S)-奧拉西坦的純化方法，包括將合成的(S)-奧拉西坦溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。上述良性溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度大于10克/100克溶劑；上述不良溶劑是指(S)-奧拉西坦在其內(nèi)溶解度在1克/100克以下的溶劑，對(duì)于良性溶解(易溶溶劑)和不良溶劑(微溶或難溶溶劑)的定義是本領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉的。為了使制得的(S)-奧拉西坦純度更高，上述良性溶劑優(yōu)選為無(wú)水乙醇或正丁醇； 上述不良溶劑優(yōu)選為無(wú)水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用試劑均可為分析純或化學(xué)純度級(jí)別。為了進(jìn)一步使制得的(S)-奧拉西坦純度更高、結(jié)晶物更穩(wěn)定，上述不良溶劑的用量為上述(S)-奧拉西坦飽和溶液體積的5-10倍，優(yōu)選用量為7-8倍。上述采用不良溶劑擴(kuò)散的溫度為室溫，優(yōu)選為20-25°C ；上述擴(kuò)散時(shí)間優(yōu)選為5-7 天；上述合成的(S)-奧拉西坦優(yōu)選為純度彡99. 0%。具體地說(shuō)，一種(S)-奧拉西坦的純化方法，優(yōu)選為將純度> 99. 0%的(S)-奧拉西坦溶于無(wú)水乙醇，在20-25°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積7-8 倍量的無(wú)水乙醚在20-25°C下擴(kuò)散5-7天，將析出的晶體經(jīng)過(guò)濾、干燥得到(S)-奧拉西坦結(jié)晶物；或者將純度彡99. 0%的(S)-奧拉西坦溶于正丁醇，在20-25°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積7-8倍量的石油醚在20-25°C下擴(kuò)散5-7天，將析出的晶體經(jīng)過(guò)濾、干燥得到(S)-奧拉西坦結(jié)晶物。本發(fā)明(S)-奧拉西坦的純化方法制得的(S)-奧拉西坦雜質(zhì)少、純度高、其純度可 ^ 99. 5%，同時(shí)制備工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、容易控制，制備成本低廉；本發(fā)明方法得到的 (S)-奧拉西坦結(jié)晶物性狀穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步具體描述。有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。實(shí)施例1
一種(S)-奧拉西坦的純化方法
將100 mg純度為99. 3%的(S)-奧拉西坦置于三角瓶中加入無(wú)水乙醇25°C下溶解至飽和，將該飽和溶液置于含有該飽和溶液8倍體積量的無(wú)水乙醚密封瓶?jī)?nèi)，23-25°C下靜置擴(kuò)散5天，將析出晶體過(guò)濾、干燥，得到無(wú)色透明粒狀(S)-奧拉西坦結(jié)晶物80 mg，產(chǎn)率80%， 純度99. 7%。實(shí)施例2
一種(S)-奧拉西坦的純化方法
將100 mg純度為99. 0%的(S)-奧拉西坦置于三角瓶中加入正丁醇20_25°C下溶解至飽和，將該溶液置于含有該飽和溶液10倍體積量的正己烷的密封瓶?jī)?nèi)，22-27°C靜置擴(kuò)散7 天，將析出晶體過(guò)濾、干燥，得到無(wú)色透明粒狀(S)-奧拉西坦結(jié)晶物85 mg,產(chǎn)率85%，純度 99. 6%ο實(shí)施例3
一種(S)-奧拉西坦的純化方法
將純度為99. 2%的(S)-奧拉西坦溶于無(wú)水甲醇，在室溫下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用該飽和溶液5倍體積量的無(wú)水乙醚在室溫下擴(kuò)散6天，將析出的晶體經(jīng)過(guò)濾、干燥得到(S)-奧拉西坦結(jié)晶物，純度99. 5%。實(shí)施例4
一種(S)-奧拉西坦的純化方法
將純度為99. 1%的(S)-奧拉西坦溶于正丁醇，在室溫下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用該飽和溶液7倍體積量的石油醚在室溫下擴(kuò)散5天，將析出的晶體經(jīng)過(guò)濾、干燥得到 (S)-奧拉西坦結(jié)晶物，純度為99. 7%。
權(quán)利要求
1.一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純化方法，包括將合成的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。
2.如權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于所述良性溶劑為無(wú)水乙醇或正丁醇。
3.如權(quán)利要求1或2所述的純化方法，其特征在于所述不良溶劑為無(wú)水乙醚、石油醚或正己烷。
4.如權(quán)利要求1或2所述的純化方法，其特征在于所述不良溶劑的用量為所述 (S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺飽和溶液體積的5-10倍。
5.如權(quán)利要求3所述的純化方法，其特征在于所述不良溶劑的用量為所述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺飽和溶液體積的5-10倍。
6.如權(quán)利要求1或2所述的純化方法，其特征在于所述采用不良溶劑擴(kuò)散時(shí)間為5-7 天；所述合成的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺純度彡99. 0%。
7.如權(quán)利要求3所述的純化方法，其特征在于所述采用不良溶劑擴(kuò)散時(shí)間為5-7天； 所述合成的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺純度彡99. 0%。
8.如權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于所述采用不良溶劑擴(kuò)散時(shí)間為5-7天； 所述合成的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺純度> 99. 0%。
9.如權(quán)利要求5所述的純化方法，其特征在于所述采用不良溶劑擴(kuò)散時(shí)間為5-7天； 所述合成的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺純度> 99. 0%。
10.如權(quán)利要求1所述的純化方法，將純度>99. 0%的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于無(wú)水乙醇，在20-25°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積7-8倍量的無(wú)水乙醚在20-25°C下擴(kuò)散5-7天，將析出的晶體經(jīng)過(guò)濾、干燥得到( _4_羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結(jié)晶物；或者將純度> 99. 0%的(S) -4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于正丁醇，在20-25°C下攪拌制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用所述飽和溶液體積 7-8倍量的石油醚在20-25°C下擴(kuò)散5-7天，將析出的晶體經(jīng)過(guò)濾、干燥得到( _4_羥基-2 氧代-ι-吡咯烷乙酰胺結(jié)晶物。
全文摘要
一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純化方法，包括將合成的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶于其良性溶劑中，并在室溫下制成飽和溶液，在密閉環(huán)境下用其不良溶劑擴(kuò)散。本發(fā)明(S)-奧拉西坦的純化方法制得的(S)-奧拉西坦雜質(zhì)少、純度高、其純度可≥99.5%，同時(shí)制備工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、容易控制，制備成本低廉；同時(shí)本發(fā)明方法能夠獲得穩(wěn)定的(S)-奧拉西坦結(jié)晶物。
文檔編號(hào)C07D207/273GK102442936SQ20101050114
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2010年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月9日
發(fā)明者葉雷, 榮祖元, 鄭賽利, 陳嘉媚, 陳宇瑛, 魯統(tǒng)部 申請(qǐng)人:重慶潤(rùn)澤醫(yī)療器械有限公司