專(zhuān)利名稱(chēng)：串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6β,7β-亞甲基結(jié)構(gòu)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體_6β， 7β_亞甲基結(jié)構(gòu)的方法。
背景技術(shù)：
甾體-6β，7β_亞甲基結(jié)構(gòu)是合成一種新型甾體孕激素屈螺酮(曲螺酮， Drospirenone)的關(guān)鍵中間體。6 β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)單元的構(gòu)建經(jīng)典化學(xué)方法均是采用 共軛二烯化合物的Δ6-烯位置與Corey亞甲基化試劑發(fā)生Micheal加成得到；或者使用 Zn-Cu/ 二鹵甲烷進(jìn)行Simmons-Smith加成反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。后來(lái)改進(jìn)為經(jīng)5 β -羥基定位導(dǎo)向的 Simmons-Smith加成來(lái)實(shí)現(xiàn)，其立體選擇性和產(chǎn)率均大幅提高。但是引入5 β -羥基-Δ 6-烯 結(jié)構(gòu)單元須經(jīng)基團(tuán)保護(hù)、烯丙位氧化、選擇性還原、5 β，6 β -環(huán)氧化、鹵代及消去等反應(yīng)得 到；或者用微生物發(fā)酵方法引入7-羥基后采用與上述化學(xué)方法類(lèi)似的反應(yīng)制得。無(wú)論純化 學(xué)合成方法還是發(fā)酵路線，其反應(yīng)步驟冗長(zhǎng)，試劑昂貴，總產(chǎn)率低，環(huán)境保護(hù)成本高。CN101177446A報(bào)道了一種利用Winstein環(huán)丙烷化方法立體選擇性合成6 β， 7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的新方法，但是該方法仍然需要7-位烯丙位氧化，并且反應(yīng)試劑昂貴、反 應(yīng)步驟長(zhǎng)、總收率偏低等。CN101735300A報(bào)道了一種構(gòu)建甾體_6β，7β-亞甲基結(jié)構(gòu)的方法將起始原料甾 體-4，6-二烯-3-酮，依次經(jīng)硼氫化鈉還原、間氯過(guò)氧苯甲酸環(huán)氧化、氫化鋰鋁還原開(kāi)環(huán)、 Simmons-Smith加成環(huán)丙烷化反應(yīng)制得目標(biāo)甾體-6 β，7 β-亞甲基結(jié)構(gòu)。但是其反應(yīng)步驟 仍然較多。因此，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便高效的6 β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的構(gòu)建方法意義十分重大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種串聯(lián)反應(yīng)構(gòu) 建甾體-6 β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，該方法利用串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6 β，7 β -亞甲基結(jié) 構(gòu)，立體選擇性高、原料易得、反應(yīng)步驟少、操作簡(jiǎn)單、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾 體-6β，7β_亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于，包括以下步驟以具有通式2的化合物 3 β -R30-7 α -R7-5 α ,6α-環(huán)氧基-留體為起始原料，在無(wú)機(jī)金屬鹽或有機(jī)金屬化合物的絡(luò) 合作用及在引發(fā)劑的引發(fā)作用下，經(jīng)亞甲基化試劑的環(huán)亞甲基化反應(yīng)制得具有通式1的化 合物3 β -R30-5 α -羥基-6 β，7 β -亞甲基-甾體權(quán)利要求
1. 一種串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建留體_6β，7β-亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征在于，該方法包括以 下步驟以具有通式2的化合物3 β -R30-7 α -R7-5 α ,6α-環(huán)氧基-甾體為起始原料，在無(wú) 機(jī)金屬鹽或有機(jī)金屬化合物的絡(luò)合作用及在引發(fā)劑的引發(fā)作用下，經(jīng)亞甲基化試劑的環(huán)亞 甲基化反應(yīng)制得具有通式1的化合物3 β -R30-5 α -輕基-6 β，7 β -亞甲基-甾體
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建留體-6β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征 在于，所述串聯(lián)反應(yīng)采用的反應(yīng)溶劑為甲苯、苯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙醚、異丙醚、吡啶、 THF、DMF、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯和DMSO中的一種或幾種；所述無(wú)機(jī)金屬鹽為溴化銅、溴化亞銅、碘化銅、碘化亞銅、碳酸銅、堿式碳酸銅、 碳酸鎂、輕質(zhì)碳酸鎂、硝酸銅、硫酸銅、磷酸銅、三氯化鋁、四氯化鈦、四氯化錫、二氯化 錫、溴化鋰、碳酸鋰和蒙脫土 K-IO中的一種或幾種；所述無(wú)機(jī)金屬鹽的用量為化合物 3 β -R30-7 α -R7-5 α ,6α-環(huán)氧基-甾體的1 5倍摩爾量；所述有機(jī)金屬化合物為乙基鋅、丁基錫、四異丙氧基鈦、一氯二茂鈦和三乙基鋁中的一 種或幾種；所述有機(jī)金屬化合物的用量為化合物3i3-R30-7a-R7-5a，6α-環(huán)氧基-留體的 1 5倍摩爾量；所述引發(fā)劑為單質(zhì)碘；所述引發(fā)劑的用量為化合物3β-R30-7α-R7-5α，6α-環(huán)氧 基-甾體摩爾量的 5% ；所述亞甲基化試劑為ai-Cu/CH2)(2、氧硫葉立德試劑、硫葉立德試劑、三苯基亞甲基磷 試劑、金屬釕卡賓或金屬鉬卡賓；所述亞甲基化試劑的用量為化合物3 0-民0-7(!-1 7-5(1， 6 α-環(huán)氧基-甾體的1 3倍摩爾量；所述環(huán)亞甲基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為0°C 90°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征在 于，所述串聯(lián)反應(yīng)采用的反應(yīng)溶劑為1，4- 二氧六環(huán)、乙醚、乙二醇二甲醚和DMSO中的一種 或幾種。有機(jī)金屬化合物/ 無(wú)機(jī)金屬鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征在 于，所述無(wú)機(jī)金屬鹽為碘化亞銅、溴化亞銅、溴化鋰、四氯化錫和四氯化鈦中的一種或幾種； 所述無(wú)機(jī)金屬鹽的用量為化合物3 β -R30-7 α -R7-5 α ,6α-環(huán)氧基-留體的1 2倍摩爾量。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征在 于，所述有機(jī)金屬化合物為三乙基鋁、一氯二茂鈦和四異丙氧基鈦中的一種或幾種；所述有 機(jī)金屬化合物的用量為化合物3 β -R30-7 α -R7-5 α ,6α-環(huán)氧基-留體的1 2倍摩爾量。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征在 于，所述亞甲基化試劑為ai-Cu/CH2)(2或氧硫葉立德試劑；所述亞甲基化試劑的用量為化合 物3 β -R30-7 α -R7-5 α ,6α-環(huán)氧基-甾體的1 2倍摩爾量。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6β，7 β -亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，其特征在 于，所述環(huán)亞甲基化反應(yīng)中的反應(yīng)溫度為35°C 80°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建甾體-6β，7β-亞甲基結(jié)構(gòu)的方法，包括以下步驟以3β-R3O-7α-R7-5α，6α-環(huán)氧基-甾體化合物為原料，在無(wú)機(jī)金屬鹽或有機(jī)金屬化合物的絡(luò)合作用及在引發(fā)劑的引發(fā)作用下，經(jīng)亞甲基化試劑的環(huán)亞甲基化反應(yīng)制得3β-R3O-5α-羥基-6β，7β-亞甲基-甾體化合物。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于原料廉價(jià)易得，反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)單，構(gòu)建-6β，7β-亞甲基結(jié)構(gòu)單元的立體選擇性高，目標(biāo)化合物收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07J75/00GK102040650SQ20101052249
公開(kāi)日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2010年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月26日
發(fā)明者賀詩(shī)華 申請(qǐng)人:西安科技大學(xué)