專利名稱：：利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種降糖藥物晶型的調(diào)控方法，特別是涉及一種利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法。
背景技術(shù)：
：藥物多晶型現(xiàn)象在固態(tài)藥物中普遍存在。同一種藥物的不同晶型，穩(wěn)定性和在體內(nèi)的溶解和吸收及生物利用度可能不同，進(jìn)而影響臨床療效。固體藥物多晶型的控制非常關(guān)鍵，它有利于篩選藥用優(yōu)勢(shì)晶型，提高藥效，減小藥物毒性。傳統(tǒng)的晶型篩選主要通過(guò)改變結(jié)晶工藝參數(shù)，如溫度、溶劑、過(guò)飽和度等而實(shí)現(xiàn)。自組裝膜技術(shù)，用于調(diào)節(jié)晶型，能夠調(diào)控出傳統(tǒng)方法無(wú)法得到的晶型，或者在溶劑綠色、結(jié)晶條件相對(duì)溫和的條件下得到優(yōu)勢(shì)晶型，同時(shí)由于自組裝膜的有序性、結(jié)構(gòu)可調(diào)性，自組裝技術(shù)用于從分子水平研究晶型控制機(jī)理是一種非常高效的手段。甲糖寧(Tolbutamide，簡(jiǎn)寫(xiě)為T(mén)B)又稱甲苯磺丁脲，為磺酰脲類口服降血糖藥，主要作用是刺激胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，亦可增強(qiáng)外源性胰島素作用。適用于輕至中度穩(wěn)定性成人非胰島素依賴型糖尿病。糖尿病治療藥甲糖寧是典型的構(gòu)象多晶型藥物，存在4種不同的晶型，它們的生物利用度隨晶型變化，順序?yàn)镮<III<IIIV[1]，II、IV晶型的藥效較高，IV晶型是介穩(wěn)態(tài)晶型，而另外三種晶型穩(wěn)定性良好，II晶型是優(yōu)勢(shì)藥用晶型。SATYANARAYANATHIRUNAHARI[2]報(bào)道II晶型是為以氰化甲烷為主溶劑，并向溶劑中滴加水蒸發(fā)結(jié)晶制得，GenHasegawa[3]等報(bào)道在乙醇溶劑中通過(guò)緩慢蒸發(fā)制備II晶型，KENYAKIMURA[1]介紹II晶型通過(guò)IV晶型在溫度為60°C，濕度為75%的環(huán)境中轉(zhuǎn)化而得；介穩(wěn)態(tài)晶型IV通過(guò)熔融結(jié)晶[4]、噴霧干燥[1]、在氰化甲烷溶液中通過(guò)溶劑緩慢蒸發(fā)獲得[2]或通過(guò)在水溶液中加入低聚糖衍生物2,6-di-0-methyl-β-cyclodextrin而得到[5]。另外，Chakravarty等[6]的研究表明，將Ig甲糖寧溶于2ml乙氰溶劑中，60°C溶解，自然降溫至室溫過(guò)夜結(jié)晶得到I晶型。相同條件下，將溶劑換為1-辛醇則得到III晶型；Subra-Paternault等[7]研究表明，當(dāng)液體溶劑為丙酮或乙酸乙酯時(shí)，以CO2作為反溶劑的溶析結(jié)晶得到III晶型的甲糖寧。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將基底在清洗劑中超聲波清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干；(2)基底表面氧化將經(jīng)步驟(1)的基底浸入體積比為1793的濃硫酸與雙氧水的混合溶液中，在70100°C浸泡2060min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干，真空干燥；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在1530°C下浸入0.050.IM硅烷化試劑NH2(CH2)nSi3或NH2(CH2)nSiCl3的有機(jī)溶劑溶液中浸泡0.5-2h，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干；(4)將所述步驟(3)處理后的基底置于820mM的酰氯的二氯甲烷溶液中，并加入三乙胺為反應(yīng)催化劑，使三乙胺的濃度為820mM，在2040°C下浸泡14h，取出，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干，制得功能化自組裝膜；(5)將功能化自組裝膜放入盛放有過(guò)飽和的甲糖寧C1-C3的醇溶劑溶液的容器中，降溫，進(jìn)行甲糖寧的結(jié)晶，即獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。所述基底的材質(zhì)優(yōu)選玻璃或單晶硅片。所述步驟(1)基底表面清洗優(yōu)選的步驟為將基底依次在三蒸水、氯仿、乙醇中超聲波清洗各3-15min，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干。所述NH2(CH2)nSi3中11為18，m為01。所述冊(cè)2(012)115比13中11為18。所述步驟(3)所述有機(jī)溶劑優(yōu)選無(wú)水甲苯、無(wú)水環(huán)己烷或無(wú)水苯。所述步驟(4)的所述酰氯為對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)聯(lián)苯磺酰氯或?qū)θ谆交酋yο所述步驟(5)所述過(guò)飽和的甲糖寧C1-C3的醇溶劑溶液的過(guò)飽和度為1.02.5；所述降溫控制其速率為0.012V/min；所述C1-C3的醇為乙醇、甲醇或異丙醇。所述惰性氣體為氮?dú)饣蚝狻１景l(fā)明的方法在基底表面實(shí)現(xiàn)了不同結(jié)構(gòu)功能自組裝膜的成功固載和組裝，進(jìn)而在此修飾過(guò)的表面上，成功引導(dǎo)了糖尿病治療藥物甲糖寧的高生物活性的優(yōu)勢(shì)晶型(II、IV)的生長(zhǎng)。本發(fā)明為多晶型藥物的高生物活性晶型的調(diào)控提供了一種有效的技術(shù)途徑。圖1為本發(fā)明的方法制備的甲糖寧晶體的單一II晶型XRD譜圖。圖2為本發(fā)明的方法制備的含有II、IV晶型的甲糖寧晶體的XRD譜圖。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例1利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將玻璃基底依次在三蒸水、氯仿、乙醇中超聲清洗各lOmin，氮?dú)獯蹈桑?2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入piranha溶液(H2SO4H2O2=73，體積比)80°C浸泡處理30min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑粚⒋蹈傻牟ＡЩ字糜谡婵崭稍锵渲杏?00°C下真空干燥Ih；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在25°C下浸入0.IM的氨丙基三甲氧基硅烷的無(wú)水環(huán)己烷溶液中浸泡lh，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈伞?4)將所述步驟(3)處理后的基底置于對(duì)聯(lián)苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，三乙胺為反應(yīng)催化劑，在25°C下浸泡2h，對(duì)聯(lián)苯磺酰氯和催化劑的濃度均為10mM，基底取出后，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈?，制得功能化自組裝膜；(5)將制備好的功能化自組裝膜，即步驟(4)處理過(guò)的基底放入甲糖寧的甲醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=1.2、降溫速率0.1°C^irT1,其中S為過(guò)飽和度(其計(jì)算方法為溶液實(shí)際濃度與該溫度下甲糖寧的溶解度的比值)，即獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。用XRD考察自組裝膜表面晶體的晶型分布，如圖1所示。圖1為自組裝膜SAMs-Si-CH2_CH2-CH2-NHS02-biPh表面得到的單一II晶型的XRD譜圖，其中2Θ=10.2°、11.3°、19.6°處為II晶型的特征峰。圖中沒(méi)有出現(xiàn)其他晶型的特征峰。(I晶型特征峰為2θ=8.7°,12.1°、19.9°，III晶型的特征峰2θ=11.2°、15.4°,18.2°，IV晶型的特征峰為2θ=10.6°,18.0°,18.8°)。實(shí)施例2利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將玻璃基底依次用三蒸水、氯仿、乙醇超聲清洗各lOmin，氮?dú)獯蹈桑?2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入piranha溶液(H2SO4H2O2=73，體積比)90°C處理25min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑粚⒋蹈傻牟ＡЩ字糜谡婵崭稍锵渲杏?0°C下真空干燥Ih；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在25°C下浸入0.IM的氨丙基三甲氧基硅烷的無(wú)水環(huán)己烷溶液中浸泡lh，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑?4)將所述步驟(3)處理后的基底置于對(duì)聯(lián)苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，三乙胺為反應(yīng)催化劑，在25°C下浸泡2h，對(duì)聯(lián)苯磺酰氯和催化劑的濃度均為10mM，基底取出后，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈?，制得功能化自組裝膜；(5)將制備好的功能化自組裝膜，即步驟(4)處理過(guò)的基底放入甲糖寧的異丙醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=1.1，降溫速率1°CmirT1，即獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。用XRD考察自組裝膜表面晶體的晶型分布，如圖2所示。圖2為在富Π電子的自組裝膜SAMs-Si-CH2-CH2-CH2-biPh表面得到的含有介穩(wěn)態(tài)IV晶型的晶體的XRD譜圖。圖中出現(xiàn)II晶型的特征峰2θ=10.2°,11.3°,19.6°；IV晶型的特征峰2Θ=17.9°、8.9°，為II、IV晶型的混合晶型，且此特征峰的強(qiáng)度為II晶型最強(qiáng)特征峰2θ=10.2°的67%，表明此時(shí)IV晶型的含量也很多。實(shí)施例3利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將載玻片依次用三蒸水、氯仿、乙醇超聲清洗各lOmin，氮?dú)獯蹈桑?2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入piranha溶液(H2SO4H2O2=73，體積比)80°C處理30min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑粚⒋蹈傻幕字糜谡婵崭稍锵渲杏?0°C下真空干燥50min；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在25°C下浸入0.IM的氨丙基三甲氧基硅烷的無(wú)水環(huán)己烷溶液中浸泡lh，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑?4)將所述步驟(3)處理后的基底置于對(duì)甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，三乙胺為反應(yīng)催化劑，在25°C下浸泡2h，所述對(duì)甲苯磺酰氯和催化劑的濃度均為10mM，基底取出后，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈?，制得功能化自組裝膜；(5)將制備好的功能化自組裝膜，即步驟(4)處理過(guò)的基底放入甲糖寧的乙醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=1.05、降溫速率0.1°CmirT1，可獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。實(shí)施例4利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將載玻片依次用三蒸水、氯仿、乙醇超聲清洗各lOmin，氮?dú)獯蹈桑?2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入piranha溶液(H2SO4H2O2=73，體積比)90°C處理25min，然后分別用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑瑢⒋蹈傻牟ＡЩ字糜谡婵崭稍锵渲杏?0°C下真空干燥50min；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在25°C下浸入0.IM的氨丙基三乙氧基硅烷的無(wú)水環(huán)己烷溶液中浸泡lh，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑?4)將所述步驟(3)處理后的基底置于對(duì)三氟甲基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，在20°C下浸泡3h，三乙胺為反應(yīng)催化劑，對(duì)三氟甲基苯磺酰氯和催化劑的濃度均為12mM，基底取出后，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗5min，氮?dú)獯蹈桑频霉δ芑越M裝膜；(5)將制備好的功能化自組裝膜，即步驟(4)處理過(guò)的基底放入甲糖寧的乙醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=1.1、降溫速率0.5°CmirT1，可獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。實(shí)施例5利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將玻璃基底依次在三蒸水、氯仿、乙醇中超聲波清洗各15min，用氦氣吹干；(2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入體積比為19的濃硫酸與雙氧水的混合溶液中，在70°C浸泡60min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗，用氦氣吹干，真空干燥；(3)基底表面的硅烷化將步驟(2)處理過(guò)的基底在15°C下浸入0.IM氨甲基三甲氧基硅烷的無(wú)水甲苯溶液中浸泡0.5h，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用氦氣吹干；(4)將所述步驟(3)處理后的基底置于SmM的對(duì)甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，并加入三乙胺為反應(yīng)催化劑，使三乙胺的濃度為8mM，在20°C下浸泡4h，取出基底，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用氦氣吹干，制得功能化自組裝膜；6(5)將功能化自組裝膜放入甲糖寧的甲醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=1.0，降溫速率0.5°C·mirT1，可獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。實(shí)施例6利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將玻璃基底依次在三蒸水、氯仿、乙醇中超聲波清洗各3min，用干燥潔凈空氣吹干；(2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入體積比為53的濃硫酸與雙氧水的混合溶液中，在100°c浸泡20min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗，用干燥潔凈空氣吹干，真空干燥；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在20°C下浸入0.08M氨辛基三甲氧基硅烷的無(wú)水甲苯溶液中浸泡lh，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用干燥潔凈空氣吹干；(4)將所述步驟(3)處理后的基底置于20mM的對(duì)聯(lián)苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，并加入三乙胺為反應(yīng)催化劑，使三乙胺的濃度為20mM，在40°C下浸泡lh，取出基底，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用干燥潔凈空氣吹干，制得功能化自組裝膜；(5)將功能化自組裝膜放入甲糖寧的乙醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=1.5，降溫速率1°C·mirT1，可獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。實(shí)施例7利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將單晶硅片依次在三蒸水、氯仿、乙醇中超聲波清洗各5min，用氦氣吹干；(2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入體積比為59的濃硫酸與雙氧水的混合溶液中，在80°C浸泡40min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗，用氦氣吹干，真空干燥；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在25°C下浸入0.06M氨甲基三氯硅烷的無(wú)水苯溶液中浸泡1.5h，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用氦氣吹干；(4)將所述步驟(3)處理后的基底置于IOmM的對(duì)聯(lián)苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，并加入三乙胺為反應(yīng)催化劑，使三乙胺的濃度為10mM，在30°C下浸泡3h，取出基底，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用氦氣吹干，制得功能化自組裝膜；(5)將功能化自組裝膜放入甲糖寧的異丙醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=2.0，降溫速率0.Ol0C·mirT1，能獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。實(shí)施例8利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟(1)基底表面清洗將單晶硅片依次在三蒸水、氯仿、乙醇中超聲波清洗各lOmin，用干燥潔凈空氣吹干；(2)基底表面氧化將步驟(1)清洗過(guò)的基底浸入體積比為93的濃硫酸與雙氧水的混合溶液中，在90°C浸泡30min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗，用干燥潔凈空氣吹干，真空干燥；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在30°C下浸入0.05M氨辛基三氯硅烷的無(wú)水苯溶液中浸泡2h，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用干燥潔凈空氣吹干；(4)將所述步驟(3)處理后的基底置于15mM的三氟甲基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液中，并加入三乙胺為反應(yīng)催化劑，使三乙胺的濃度為15mM，在35°C下浸泡2h，取出基底，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用干燥潔凈空氣吹干，制得功能化自組裝膜；(5)將功能化自組裝膜放入甲糖寧的異丙醇溶液中結(jié)晶，甲糖寧的過(guò)飽和度S=2.5，降溫速率2V·mirT1，可獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。實(shí)驗(yàn)證明，實(shí)施例3-8所獲得的甲糖寧晶型，用XRD考察自組裝膜表面晶體的晶型分布也獲得了藥用優(yōu)勢(shì)晶型。參考文獻(xiàn)[1]KimuraK.,HirayamaF.,UekamaK.,CharacterizationofTolbutamidePolymorphs(Burger，sFormsIIandIV)andPolymorphicTransitionBehavior,JournalofPharmaceuticalSciences,1999,88(4):385391[2]ThirunahariS.,AitipamulaS.,ChowP.S.,etal,ConformationalPolymorphismofTolbutamide:AStructural,Spectroscopic,andThermodynamicCharacterizationofBurger'sFormsI-IV,Pharmaceutics,PreformulationandDrugDelivery,2010,99,729752990[3]HasegawaG.,KomasakaΤ.,BandoR.,Reevaluationofsolubilityoftolbutamidean(!polymorphictransformationfromFormItounknowncrystalform,InternationalJournalofPharmaceutics,2009,36912~18[4]BurgerA.1975.Zurpolymorphieoralerantidiabetika.SciPharm43161-168.[5]SonodaY.,HirayamaF.,ArimaH.,etal,SelectiveCrystallizationoftheMetastableFormIVPolymorphofTolbutamideinthePresenceof2,6-Di-0-methyl-β-cyclodextrininAqueousSolution,CrystalGrowth&Design2006,6(5)11811185[6]ChakravartyP.,AlexanderK.S.,RigaΑ.Τ.,etal,Crystalformsoftolbutamidefromacetonitrileand1-octanol:effectofsolvent,humidityandcompressionpressure,InternationalJournalofPharmaceutics,2005,288335~348[7]Subra-PaternaultP.,RoyC.,VrelD.,etal,SolventeffectontolbutamidecrystallizationinducedbycompressedC02asantisolvent,JournalofCrystalGrowth,2007,30976858權(quán)利要求利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征包括如下步驟(1)基底表面清洗將基底在清洗劑中超聲波清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干；(2)基底表面氧化將經(jīng)步驟(1)的基底浸入體積比為1～7∶9～3的濃硫酸與雙氧水的混合溶液中，在70～100℃浸泡20～60min，然后依次用三蒸水、異丙醇、三蒸水超聲清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干，真空干燥；(3)基底表面的硅烷化將所述步驟(2)處理過(guò)的基底在15～30℃下浸入0.05～0.1M硅烷化試劑NH2(CH2)nSi[O(CH2)mCH3]3或NH2(CH2)nSiCl3的有機(jī)溶劑溶液中浸泡0.52h，取出后，依次用無(wú)水環(huán)己烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干；(4)將所述步驟(3)處理后的基底置于8～20mM的酰氯的二氯甲烷溶液中，并加入三乙胺為反應(yīng)催化劑，使三乙胺的濃度為8～20mM，在20～40℃下浸泡1～4h，取出，依次用二氯甲烷和無(wú)水乙醇超聲清洗，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干，制得功能化自組裝膜；(5)將功能化自組裝膜放入盛放有過(guò)飽和的甲糖寧C1C3的醇溶劑溶液的容器中，降溫，進(jìn)行甲糖寧的結(jié)晶，即獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述基底的材質(zhì)為玻璃或單晶硅片。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述步驟(1)基底表面清洗為將基底依次在三蒸水、氯仿、乙醇中超聲波清洗各3-15min，用惰性氣體或干燥潔凈空氣吹干。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述NH2(CH2)nSi3中η為18，m為01。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述NH2(CH2)nSiCl3中η為18。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述步驟(3)所述有機(jī)溶劑為無(wú)水甲苯、無(wú)水環(huán)己烷或無(wú)水苯。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述步驟(4)的所述酰氯為對(duì)甲苯磺酰氯、對(duì)聯(lián)苯磺酰氯或?qū)θ谆交酋Ｂ取?.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述步驟(5)所述過(guò)飽和的甲糖寧C1-C3的醇溶劑溶液的過(guò)飽和度為1.02.5；所述降溫控制其速率為0.012V/min；所述C1-C3的醇為乙醇、甲醇或異丙醇。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，其特征是所述惰性氣體為氮?dú)饣蚝狻Ｈ恼景l(fā)明公開(kāi)了一種利用功能化自組裝膜調(diào)節(jié)甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型的方法，包括如下步驟將經(jīng)清洗表面氧化的基底浸入硅烷化試劑NH2(CH2)nSi[O(CH2)mCH3]3或NH2(CH2)nSiCl3的有機(jī)溶劑溶液中浸泡，取出，清洗，干燥后再置于酰氯的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺為反應(yīng)催化劑浸泡，取出，清洗，吹干，制得功能化自組裝膜；將功能化自組裝膜放入盛放有過(guò)飽和的甲糖寧C1-C3的醇溶劑溶液的容器中，降溫，進(jìn)行甲糖寧的結(jié)晶，即獲得甲糖寧藥用優(yōu)勢(shì)晶型。本發(fā)明的方法在基底表面實(shí)現(xiàn)了不同結(jié)構(gòu)功能自組裝膜的成功固載和組裝，進(jìn)而在此修飾過(guò)的表面上，成功引導(dǎo)了糖尿病治療藥物甲糖寧的高生物活性的優(yōu)勢(shì)晶型的生長(zhǎng)。文檔編號(hào)C07C311/58GK101973916SQ20101052458公開(kāi)日2011年2月16日申請(qǐng)日期2010年10月28日優(yōu)先權(quán)日2010年10月28日發(fā)明者任焱,劉璐,張金利,李妍,李韡申請(qǐng)人:天津大學(xué)