專利名稱：一種合成氟比洛芬的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成氟比洛芬的方法。
背景技術(shù)：
氟比洛芬的化學(xué)名為2-(2_氟聯(lián)苯-4-基)丙酸。它的化學(xué)式為
權(quán)利要求
一種合成氟比洛芬的方法，其特征在于，包括以下步驟a)4 溴 2 氟聯(lián)苯與氰乙酸鹽衍生物溶于溶劑中在鈀催化劑與有機(jī)膦配體催化下，發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)得到M表示堿金屬或堿土金屬；b)將進(jìn)行水解，生成氟比洛芬FDA0000030546530000011.tif,FDA0000030546530000012.tif,FDA0000030546530000013.tif,FDA0000030546530000014.tif,FDA0000030546530000015.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氰乙酸鹽衍生物與4-溴-2-氟聯(lián)苯 的物質(zhì)的量之比為1. 1 1.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑的體積毫升數(shù)與4-溴-2-氟聯(lián) 苯的毫摩爾數(shù)之比為0.5 2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述鈀催化劑的用量以鈀計(jì)為 4-溴-2-氟聯(lián)苯的物質(zhì)的量的0. mo 1 0. 4% mo 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)膦配體與鈀催化劑物質(zhì)的量之 比為1 1 3 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述溶劑為苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙.甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，鈀催化劑為金屬鈀、乙酸鈀、 氯化鈀、二(乙腈)二氯化鈀、三氟乙酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、二聚烯丙基氯化鈀、 二(二亞芐基丙酮)鈀中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)膦配體為三苯基 膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、2- 二環(huán)己基膦-2，4，6-三異丙基聯(lián)苯、2-雙環(huán)己基膦-2'， 6' -二甲氧基聯(lián)苯、2-( 二叔丁基膦基)聯(lián)苯、2-( 二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、2-二環(huán)己基 膦-2-(N，N-二甲基胺基)聯(lián)苯、9，9_ 二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧雜蒽、9，9_ 二甲 基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧雜蒽、2-二環(huán)己基磷-2'，6' -二異丙氧基_1，Γ -聯(lián) 苯、(士)-2，2'-雙-(二苯膦基)-1，1'-聯(lián)萘、(士)-2，2'-雙-(二對(duì)甲苯基膦基)-1， 1' _聯(lián)萘和1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為120°C 160°C， 反應(yīng)時(shí)間為16h 24h。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述b)為在強(qiáng)酸水溶液中，加熱回流發(fā)生水解反應(yīng)，生成氟比洛芬。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸 或高氯酸中至少一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)酸的物質(zhì)的量為的物質(zhì)的量的2倍到5倍，強(qiáng)酸的濃度以氫離子濃度計(jì)為lmol/L到
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為100°C 150°C，反應(yīng)時(shí)間為 5h 15h0
14.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述b)為
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁 醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉或乙醇鉀中至少一種。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿的物質(zhì)的量為
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述助溶劑乙醇的體積為強(qiáng)堿水溶液 體積的1/10到1/2。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述質(zhì)子化用的強(qiáng)酸為硫酸、鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸或高氯酸中至少一種，所述強(qiáng)酸用量為強(qiáng)堿物質(zhì)的量的1. 2倍到1. 5倍。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為10(TC 150°C，反應(yīng)時(shí) 間為5h 15h。
20.一種合成氟比洛芬的方法，其特征在于，包括以下步驟a)4-鹵代-2-氟聯(lián)苯\>
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述氰乙酸鹽衍生物與4-鹵代-2-氟 聯(lián)苯的物質(zhì)的量之比為1. 1 1. 5。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述溶劑的體積毫升數(shù)與4-鹵 代-2-氟聯(lián)苯的毫摩爾數(shù)之比為0. 5 2。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述鈀催化劑的用量以鈀計(jì)為4-鹵 代-2-氟聯(lián)苯的物質(zhì)的量的0. mol 0. 4% mol。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)膦配體與鈀催化劑物質(zhì)的量 之比為1 1 3 1。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述溶劑為苯、甲苯、二 甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲 醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一種。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，鈀催化劑為金屬鈀、乙酸 鈀、氯化鈀、二(乙腈)二氯化鈀、三氟乙酸鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、二聚烯丙基氯化 鈀、二(二亞芐基丙酮)鈀中的至少一種。
27.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)膦配體為三苯
28.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為120°C 160°C，反應(yīng)時(shí)間為16h 24h。
29.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，b)中所述鹵代甲烷為氯 甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞ブ械闹辽僖环N。
30.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，b)中所述強(qiáng)堿氫化物為 氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣中的至少一種。
31.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，b)中所述溶劑為苯、甲 苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇 二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一種。
32.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述c)為
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸 或高氯酸中至少一種。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)酸的物質(zhì)的量為
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為100°C 150°C，反應(yīng)時(shí)間為 5h 15h0
36.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述c)為在強(qiáng)堿水溶液中，助溶劑乙醇存在下，加熱回流發(fā)生水解反應(yīng)后用強(qiáng)酸質(zhì)子化得到氟比洛芬。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、乙醇鈉或乙醇鉀中至少一種。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿的物質(zhì)的量為的物質(zhì)的量的2倍到5倍，強(qiáng)堿的濃度以氫氧根離子濃度計(jì)為lmol/L至Ij 3mol/L。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述助溶劑乙醇的體積為強(qiáng)堿水溶液 體積的1/10到1/2。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，其特征在于，所述質(zhì)子化用的強(qiáng)酸為硫酸、鹽酸、氫 溴酸、氫碘酸或高氯酸中至少一種，所述強(qiáng)酸用量為強(qiáng)堿物質(zhì)的量的1. 2倍到1. 5倍。
41.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)溫度為100°C 150°C，反應(yīng)時(shí) 間為5h 15h。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種合成氟比洛芬的方法，將4-鹵代-2-氟聯(lián)苯與氰乙酸鹽衍生物溶于溶劑中在鈀催化劑與有機(jī)磷配體的作用下發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)、甲基化反應(yīng)和水解反應(yīng)，在三步之內(nèi)合成了目標(biāo)產(chǎn)物，簡便、易操作，原料來源廣泛，成本較低，合成過程中只有無機(jī)鹽與二氧化碳產(chǎn)生，安全、環(huán)保，符合綠色化學(xué)要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C51/08GK101973869SQ20101053022
公開日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月2日
發(fā)明者傅堯, 劉磊, 尚睿, 黃錚 申請(qǐng)人:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)