專利名稱：“一鍋法”獲得達(dá)菲合成反應(yīng)的關(guān)鍵中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
CO2E!本發(fā)明涉及達(dá)菲合成反應(yīng)中一種關(guān)鍵中間體A 的制備方法，具體說(shuō)是以1， 8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7，即DBU為多功能催化劑的“一鍋法”。
背景技術(shù)：
禽流感隨時(shí)可能大規(guī)模爆發(fā)，這是一個(gè)全世界都在關(guān)注的問(wèn)題。歷史記錄表明，人類流感和禽流感的爆發(fā)曾在許多國(guó)家造成大面積死亡病例。磷酸奧司他韋(即“達(dá)菲”)是目前唯一一種可口服有效治療和預(yù)防禽流感的藥物。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的消息，囤積達(dá)菲是目前防止大規(guī)模爆發(fā)禽流感的唯一途徑。此外，由于發(fā)現(xiàn)了一些對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制物敏感性下降的禽流感病毒株，研究性能改進(jìn)的達(dá)菲衍生物的合成就變得十分有意義了。目前的達(dá)菲合成路線是由Gilead Sciences公司和F. Hoffman-La Roche有限責(zé)任公司研制的。這些路線都是從現(xiàn)成的奎寧酸或是莽草酸開(kāi)始合成反應(yīng)，這就造成了它們自身的一些缺陷1、奎寧酸和莽草酸數(shù)量不足；2、合成路線長(zhǎng)；3、最終產(chǎn)量相對(duì)較低。因此，許多人進(jìn)行了大量的工作，研發(fā)達(dá)菲的一條替代合成路線，該路線的起始原料應(yīng)該更廉價(jià)且更易取得。就這一點(diǎn)而言，Corey的達(dá)菲合成路線就體現(xiàn)出了巨大價(jià)值，因?yàn)樗恍枰魏伟嘿F的起始原料。此外，Corey路線也不需要任何不穩(wěn)定疊氮物。最近，為了更進(jìn)一步提高Coery路線的效率，一種四步合成Corey關(guān)鍵中間體的方法被研究了出來(lái)。然而，其四步合成路線仍然較為冗長(zhǎng)，且終產(chǎn)物產(chǎn)率不足，純化難度大，無(wú)法滿足大規(guī)模高效生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
CO2El本發(fā)明是一種通過(guò)“一鍋法”獲得達(dá)菲合成反應(yīng)的關(guān)鍵中間體& 的技術(shù)，該方
法特征在于以1，3_ 丁二烯和乙基丙炔酸乙酯為起始原料、醇試劑和異氰酸酯/鹽為主要反應(yīng)物、配以多功能催化劑1，8_ 二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反應(yīng)，且在得到終產(chǎn)物之前不需要任何分離過(guò)程，即實(shí)現(xiàn)了“一鍋法”，主要包括①將1，3-丁二烯密閉在瓶?jī)?nèi)冷卻至-78°C，然后倒入于_78°C預(yù)冷的燒瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和對(duì)苯二酚反應(yīng)，反應(yīng)燒瓶密閉，于110°C攪拌3天，在開(kāi)啟密閉前反應(yīng)混合物要再次冷卻至-78°C，瓶?jī)?nèi)物質(zhì)通過(guò)減壓蒸餾得到干凈的油狀1-甲酸乙酯-1，4- 二烯環(huán)己烷產(chǎn)品；②于-20°C下，向含有 1-甲酸乙酯-1，4-二烯環(huán)己烷和懸浮著AgOCN的CH2Cl2溶液中加入I2，且確保三者摩爾量相當(dāng)，反應(yīng)混合物在4小時(shí)內(nèi)緩慢升至35-40°C，再持續(xù)1小時(shí)到起始原料全部消耗為止，加入環(huán)己烯來(lái)使反應(yīng)終止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二惡烷溶解的HCl，反應(yīng)在35-40°C攪拌6-8小時(shí)，得到混合物B，之后在30分鐘之內(nèi)向混合物B中緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過(guò)夜反應(yīng)后過(guò)濾濃縮，經(jīng)純化得到產(chǎn)品；或者，在得到混合物A之后在30 分鐘之內(nèi)向混合物A緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過(guò)夜反應(yīng)后過(guò)濾濃縮，經(jīng)純化得到
女口
廣 PFt ο本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的顯著優(yōu)點(diǎn)是起始原料價(jià)廉易得；反應(yīng)路線短，合
3成周期縮?。桓倪M(jìn)反應(yīng)為“一鍋法”，分離純化簡(jiǎn)單；產(chǎn)品收率高，反應(yīng)高效，有望用于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 “一鍋法”獲得達(dá)菲合成反應(yīng)的關(guān)鍵中間體步驟一合成1-甲酸乙酯-1，4-二烯環(huán)己烷，化學(xué)式如下
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)“一鍋法”獲得達(dá)菲合成反應(yīng)的關(guān)鍵中間體Λ 的技術(shù)，該方法特征在于以1，3- 丁二烯和乙基丙炔酸乙酯為起始原料、醇試劑和異氰酸酯/鹽為主要反應(yīng)物、配以多功能催化劑1，8_ 二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7(即DBU)催化反應(yīng)，且在得到終產(chǎn)物之前不需要任何分離過(guò)程，即實(shí)現(xiàn)了“一鍋法”，主要包括①將1，3-丁二烯密閉在瓶?jī)?nèi)冷卻至-78°C，然后倒入于_78°C預(yù)冷的燒瓶，加入乙基丙炔酸乙酯和對(duì)苯二酚反應(yīng)，反應(yīng)燒瓶密閉，于110°C攪拌3天，在開(kāi)啟密閉前反應(yīng)混合物要再次冷卻至-78°C，瓶?jī)?nèi)物質(zhì)通過(guò)減壓蒸餾得到干凈的油狀1-甲酸乙酯-1，4- 二烯環(huán)己烷產(chǎn)品；②于-20°C下，向含有1-甲酸乙酯-1，4- 二烯環(huán)己烷和懸浮著AgOCN的CH2Cl2溶液中加入12，且確保三者摩爾量相當(dāng)， 反應(yīng)混合物在4小時(shí)內(nèi)緩慢升至35-40°C，再持續(xù)1小時(shí)到起始原料全部消耗為止，加入環(huán)己烯來(lái)使反應(yīng)終止，得到混合物A，然后在混合物A中加入醇和二惡烷溶解的HC1，反應(yīng)在 35-40°C攪拌6-8小時(shí)，得到混合物B，之后在30分鐘之內(nèi)向混合物B中緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過(guò)夜反應(yīng)后過(guò)濾濃縮，經(jīng)純化得到產(chǎn)品；或者，在得到混合物A之后在30分鐘之內(nèi)向混合物A緩慢加入DBU，該混合物在35-40°C過(guò)夜反應(yīng)后過(guò)濾濃縮，經(jīng)純化得到產(chǎn)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)菲中間體的制備方法，其特征在于起始反應(yīng)物最佳比例為1，3_ 丁二烯的體積數(shù)(毫升)與乙基丙炔酸乙酯的質(zhì)量數(shù)(克)之比2 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)菲中間體的制備方法，其特征在于采用質(zhì)量數(shù)(克)為乙基丙炔酸乙酯質(zhì)量數(shù)(克)十分之一的對(duì)苯二酚作為多聚抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)菲中間體的制備方法，其特征在于步驟一減壓蒸餾的最適條件為苯甲醇90-92°C /8mm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)菲中間體的制備方法，其特征在于得到終產(chǎn)物的最適反應(yīng)條件為35°C 8小時(shí)或40°C 6小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)菲中間體的制備方法，其特征在于最佳純化方式，產(chǎn)物用乙醚稀釋至 200ml，用 IMolar HCl (3 X 20ml)、飽和 NaHCO3 (3 X 20ml)和濃鹽水(3 X 20ml)依次清洗后，再用Na2SO4干燥后濃縮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的達(dá)菲中間體的制備方法，其特征在于向混合物B中加入的 DBU的體積數(shù)(毫升)為混合物A質(zhì)量數(shù)(克)的二分之一，向混合物A中加入的DBU的體積數(shù)(毫升)為向混合物B中加入的DBU的體積數(shù)(毫升)的二分之一。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種“一鍋法”獲得達(dá)菲合成反應(yīng)的關(guān)鍵中間體的技術(shù)，該方法特征在于以1，3-丁二烯和乙基丙炔酸乙酯為原料、醇和異氰酸酯/鹽為主反應(yīng)物、DBU為催化劑，且得到終產(chǎn)物前不需任何分離過(guò)程，實(shí)現(xiàn)了“一鍋法”，主要包括①將1，3-丁二烯冷卻至-78℃，加入乙基丙炔酸乙酯和對(duì)苯二酚于110℃攪拌3天，減壓蒸餾得1-甲酸乙酯-1，4-二烯環(huán)己烷；②于-20℃，向1-甲酸乙酯-1，4-二烯環(huán)己烷和AgOCN的溶液加I2，4小時(shí)內(nèi)升至35-40℃，得混合物A，加醇和無(wú)水HCl，35-40℃攪拌6-8小時(shí)，得混合物B，加DBU，35-40℃過(guò)夜反應(yīng)后純化，得產(chǎn)品；或向混合物A加DBU，35-40℃過(guò)夜反應(yīng)后純化，得產(chǎn)品。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有的顯著優(yōu)點(diǎn)是起始原料價(jià)廉易得；反應(yīng)路線短，合成周期縮??；改進(jìn)反應(yīng)為“一鍋法”，分離純化簡(jiǎn)單；產(chǎn)品率高，反應(yīng)高效，有望用于大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C271/24GK102464596SQ20101053782
公開(kāi)日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月10日
發(fā)明者崔琪, 彭建南, 洪章勇, 胡歡, 陳澤銘 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)